替勃龙(利维爱)对乳腺及性健康的独特作用

荷兰     Bjorn Oddens博士

     替勃龙(利维爱)是荷兰欧加农(Organon) 公司在上世纪60年代研究生产的药物,用于缓解妇女绝经症状和预防骨质疏松,因其独特的作用机制被归为单独的一类药物:组织选择性雌激素活性调节剂(STEAR)。

     利维爱可产生三种代谢产物,在体内不同部位产生不同激素作用。临床上利维爱能改善绝经症状,预防骨质疏松,同时还可改善性反应能力。因利维爱在乳腺及子宫表现为非雌激素的作用,因而对乳腺的刺激减小, 同时对子宫内膜也无雌激素样的刺激作用。本文重点讨论替勃龙对乳腺及性健康的影响。

    对乳腺的影响

     绝经后激素治疗(HT)最令人关心的问题是乳腺癌发生危险,利维爱在这方面令人鼓舞,甚至有人提出该药可能有预防乳腺癌的作用。

     临床前实验显示,

     利维爱减少雌二醇生成,抑制乳腺增殖并促进凋亡。

     乳腺是一个复杂的雌激素工厂。乳腺组织含有所有形成雌激素的酶(硫酸酯酶、芳香化酶及17β-OH甾体脱氢酶)和将雌激素转化成硫酸化物的酶(硫酸转移酶)。乳腺组织的硫酸雌酮浓度高于血浆,癌性组织内更高。乳腺肿瘤细胞中雌激素的主要合成途径是,通过雌酮硫酸酯酶将硫酸雌酮转变为雌酮。

     利维爱及其代谢物在正常间质细胞和激素依赖的乳腺癌细胞中抑制了硫酸酯酶和17β-OH甾体脱氢酶,抑制硫酸雌酮转变为雌二醇;刺激硫酸转移酶,增加无生物活性硫酸化物的产生。通过前述酶的作用,发挥对乳腺的保护作用。

     细针穿刺实验发现,利维爱不引起乳腺细胞增殖并增加其凋亡,其作用与雌孕激素治疗不同。

     利维爱及其代谢物在不同组织中抑制硫酸酯酶的能力不同,在乳腺细胞中强烈抑制硫酸酯酶作用是其特点,但在骨骼中则没有抑制作用。

     临床试验显示,

     利维爱减轻乳腺疼痛,不增加X线乳腺密度。

     乳腺密度增加是乳腺癌的独立风险之一,并且乳腺密度的增加会影响乳腺癌的早期诊断。绝经后使用雌孕激素进行激素替代治疗(HRT)者中约50%乳腺图像密度增加,治疗第1个月就可出现,但利维爱几乎不增加乳房密度。使用利维爱者乳房疼痛发生率也远低于接受雌孕激素治疗者,利维爱还能缓解雌孕激素治疗所引起的乳房胀痛。

     现正在进行的LIBERATE试验旨在研究有乳腺癌病史的妇女使用利维爱是否引起乳腺癌复发。该试验已纳入3149名妇女,将于2007年结束。

    对性健康的影响

     利维爱对阴道上皮和宫颈黏液有雌激素样作用,因此可缓解阴道干燥和性交疼痛,并能改善性反应能力。

     利维爱对性健康的独特作用, 可能的机制为,△-4异构体代谢物与雄激素受体结合产生雄激素样作用及增加血中游离睾酮水平。应用利维爱时,血中性激素结合球蛋白(SHBG)明显降低约 50%,这是由于△-4异构体对肝脏的雄激素样效应,总睾酮(结合与非结合)浓度减少,但游离(非结合)睾酮浓度增加。与利维爱相反,雌激素增加 SHBG,降低总睾酮和游离睾酮水平。另外利维爱不会引起雄激素过多相关的痤疮与多毛等不良反应。

     临床试验显示,

     利维爱增加性欲,性唤起,性敏感度及性满意度。

     与安慰剂相比,利维爱能增加阴道润滑度,增强性唤起及性欲。前瞻性随机临床试验表明,利维爱能增加性敏感度,特别是性幻想、性唤起及性高潮。目前正在全世界范围进行的LISA试验是研究利维爱和经皮给予雌孕激素联合制剂E2/NETA对女性性功能障碍的治疗作用, 2006年1月将有初步结果。

    结 论

     利维爱影响乳腺酶的活性以降低活性雌激素在乳腺组织内的浓度, 不刺激乳腺细胞增生,不增加乳腺密度和乳房胀痛发生率。利维爱可能有预防乳腺癌的作用,但还需要进行流行病学研究。利维爱同时可还改善性反应能力,可能与其△-4异构体代谢物与雄激素受体结合产生雄激素样作用及增加游离睾酮水平有关。

     现正进行的利维爱重要临床试验包括:LIBERATE试验(乳腺癌复发率研究);LISA试验(研究利维爱和经皮E2/NETA 对女性性功能障碍的治疗作用)。2007年所有试验结束时,将建立17775名妇女的试验数据库。

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