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从结构上揭示神经元同步释放化学信号

更新时间:2017-09-16 22:17:18 | fx_a0985f4b

  在一项新的研究中,来自美国霍华德-休斯医学研究所(HHMI)的Axel Brunger和同事们通过可视化观察三种神经蛋白彼此间如何相互作用,揭示出它们如何协助成群的脑细胞同步释放化学信号。一种类似的相互作用可能也在细胞如何分泌胰岛素和气道粘液中发挥着作用。相关研究结果发表在2017年8月24日的Nature期刊上,论文标题为“The primed SNARE–complexin–synaptotagmin complex for neuronal exocytosis”。

  这项研究描述了这三种蛋白之间的一种新的合作,并且为细胞分泌胰岛素和气道粘液等分子的其他过程提供新的认识。

  当一群神经元接受到一种电信号,这些神经元在不到一千分之一秒的时间内几乎同时地释放被称作神经递质的化学物。神经元在被称作突触囊泡(synaptic vesicle)的气泡状结构中保持神经递质。这些结构位于指向邻近细胞的长又薄的神经突起的末端内。为了释放神经递质,神经元必须将突触囊泡与神经突起的外膜融合在一起。这就打开突触囊泡,将它们的内含物释放到细胞之间的间隙中。这些化学信号随后漂移到邻近细胞中,从而实现信息接力传递。

  科学家们已知三种蛋白参与释放神经元中的化学信号。一组被称作SNARE的蛋白为膜融合提供能量。当接触一种电信号之后,钙离子出现时,另一种被称作突触结合蛋白(synaptotagmin)的蛋白释放神经递质。第三种被称作complexin的蛋白阻止细胞自动地释放神经递质。突触结合蛋白和complexin都与SNARE蛋白相互作用,但是在此之前,科学家们不能够解释这三种蛋白如何在一起发挥作用。

  在这项新的研究中,Brunger团队合成出这三种蛋白中的每种蛋白的部分片段,允许它们组装成一种复合体,并且诱导这种复合体形成晶体。他们随后利用X射线晶体衍射技术,解析出这种复合体的结构。

  这种晶体结构揭示出这些蛋白相互作用的两种方式。突触结合蛋白和SNARE蛋白之间的第一种相互作用与Brunger和同事们在2015年发表在Nature期刊上的一篇论文(Nature, 2015, doi:10.1038/nature14975)中描述的完全一样。第二种意料之外的相互作用揭示出在这种复合体中的三种组分之间存在关联。

  在这种三组分相互作用中,complexin蛋白的一个卷曲螺旋位于突触结合蛋白的一个螺旋附近,这种布置使得这些螺旋像螺钉的螺纹那样对齐。这些螺旋也位于SNARE蛋白的螺旋的顶端。

  通过与HHMI研究员Thomas Südhof合作,这些研究人员对小鼠神经元进行改造,从而产生突变的突触结合蛋白,这种突变会削弱这三种蛋白之间的相互作用。携带着突变蛋白的神经元,或者缺乏complexin蛋白的神经元,不能够同步释放神经递质。

  基于这些观察结果,这些研究人员提出这种三组分相互作用锁住SNARE蛋白,因此除非到了合适的时刻,它们不能够执行神经递质释放所必需的膜融合。complexin蛋白将这三种蛋白别在一起,而且当遭受钙离子触发时,突触结合蛋白可能解除对SNARE蛋白的锁定。

  Brunger说,“这种三组分相互作用直观地解释了这三种组分的作用。如今,我们能够解释complexin蛋白、突触结合蛋白和SNARE蛋白之间的合作。”

  哺乳动物细胞存在着60多种不同的SNARE蛋白,而且这些SNARE蛋白与多种形式的突触结合蛋白一起参与激素释放和其他的细胞过程。Brunger说,一种类似的涉及SNARE蛋白的三组分相互作用可能也被用于其他的钙离子依赖性的细胞释放过程中。