同型胱氨酸尿症

同型胱氨酸尿症发病机制

更新时间:2012-08-08 15:45:16 | fx_36fd503a

  同型胱氨酸尿症(homocystinuria)是蛋氨酸代谢途径中由于酶缺陷而引起的先天性遗传代谢性疾病,又称同型胱氨酸血症。主要的临床表现是多发性血栓栓塞、智力落后、晶体异位、指趾过长和骨质疏松在内的一系列的临床综合征。

  发病机制

  大多数同型半胱氨酸是蛋氨酸降解(如图1所示)的中间代谢物,正常情况下它可以再甲基再生成蛋氨酸。这种蛋氨酸-剩余反应受蛋氨酸合成酶催化,这种酶需要5-n-甲基四氢叶酸提供甲基并以维生素b12代谢物――甲基化维生素b12(甲基钴铵)作为辅因子完成。正常人的血和尿液中一般检测不到同型半胱氨酸,总同型胱氨酸(total homocystine, thcy)包括同型胱氨酸和血浆中的双硫衍生物。thcy的正常水平是<15μmol/l。

  同型胱氨酸尿症发生包括两种途径(如图1示)。一为转硫酶途径,该途径是将蛋氨酸转为半胱氨酸及其硫醚衍生物。依赖于辅酶维生素b6的胱硫醚合成酶(cystationine β-synthase, cbs)催化了唯一从蛋氨酸循环中转移同型胱氨酸的反应,由于该反应不可逆,从蛋氨酸到半胱氨酸是单向性反应,也可解释动物细胞不能从半胱氨酸合成同型半胱氨酸的原因。因此如果cbs缺乏,就会引起同型半胱氨酸及其硫醚衍生物在体内聚集。第二条途径是转甲基途径,同型半胱氨酸可通过两个转甲基反应,一个转甲基反应以三甲铵乙内酯(betaine,甜菜碱)为甲基供体由甜菜碱-同型半胱氨酸甲基转移酶(betaine-homocysteine methyltransferase, bhmt)催化;第二个是由5-10-甲烯四氢叶酸还原酶(5,10-methylene-tetrahydrofolate reductase, mthfr)催化5,10-甲基四氢叶酸转变为5-甲基四氢叶酸并提供甲基;而且这两个转甲基途径相互关联,当一个途径受阻,另一各途径就会相应的加强。因此,这二条途径中的酶及辅酶缺陷或异常均可引起本病。

  根据上述蛋氨酸代谢途径,同型胱氨酸尿症至少可分为三种不同类型:①胱硫醚合成酶缺乏型,是由同型胱氨酸变为胱硫醚的代谢途径发生阻滞,本型最为多见。维生素b6是胱硫醚合成酶的辅酶,故应用大剂量b6对部分病例有效。②甲基钴铵形成缺陷型,是同型半胱氨酸转为蛋氨酸的代谢途径发生紊乱。③5-10 -甲基四氢叶酸还原酶缺乏型,正常时此还原酶为同型半胱氨酸提供甲基以转变为蛋氨酸,此酶缺乏时同型半胱氨酸的甲基化作用不足,就与同型半胱氨酸共同蓄积于体内。

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