肺损伤

急性肺损伤发病机制--中性粒细胞

更新时间:2012-08-01 15:37:06 | fx_e20e1587

   中性粒细胞在肺组织中的滞留

    尽管ali/ards可发生在白细胞减少症的患者,大量研究仍表明中性粒细胞是细胞损害和肺损伤的主要效应细胞,其通过产生蛋白酶和活性氧发挥作用。组织学证据表明ali/ards患者肺部滞留大量中性粒细胞。中性粒细胞和肺毛细血管床的物理特性对于肺部中性粒细胞聚集起重要作用。正常情况下,近40%~60%的肺毛细血管直径比中性粒细胞小,中性粒细胞必需具有良好的变形能力才能通过肺毛细血管床,这种特性导致中性粒细胞通过肺毛细血管的速度较为缓慢,研究发现中性粒细胞通过肺循环约需26秒,而红细胞仅需1.4秒。而在直接或间接致炎因素作用下,中性粒细胞在肺部的滞留时间被趋化因子延长约5倍左右。中性粒细胞在肺部滞留的同时伴有幼稚中性粒细胞从骨髓释放,及血中中性粒细胞相对减少。由于幼稚中性粒细胞变形和运动能力更差、l-选择素表达增高、对趋化信号的反应性较差,因此更易被肺血管扣留,造成内皮细胞损伤。

    1.2 中性粒细胞活化的细胞内信号机制

    滞留在肺组织中的中性粒细胞释放大量的氧化剂、溶酶体酶,且粘附分子(cd11/18)表达增强及l-选择素表达降低。当这些细胞暴露于可溶性细胞因子和或粘附于内皮细胞时,中性粒细胞通过其细胞表面和蛇根碱细胞因子受体偶连的g蛋白将信号传递到核内。不同的活化刺激信号可通过相似的信号通路从细胞膜传递到核内,如丝裂原活化蛋白激酶(mapks)途径,其中涉及多种信号分子丝氨酸/苏氨酸残基的磷酸化级联反应。炎性刺激因子如pma、fmlp可刺激人中性粒细胞中erk家族活化,诱发氧化反应,促进其吞噬功能及凋亡。出血和内毒素血症发生后,肺中性粒细胞内核转录因子如nf-κb、creb及急性期产物如tnf-α、mip2水平增加,核因子的活化部分依赖与mapks中erk家族的效应,而p38mapk在内毒素/出血诱发的ali/ards中性粒细胞的活化作用不大。中性粒细胞在肺组织中活化和滞留的另一个可能机制是核转录因子如nf-κb的参与,研究发现nf-κb除了促进中性粒细胞表达趋化因子来增强效应细胞在肺部滞留外,还通过调节凋亡基因表达延长中性粒细胞寿命。中性粒细胞激活以及细胞凋亡减少使细胞发挥毒性效应的时间延长。

     在ali/ards发病机制中,中性粒细胞活化和粘附有什么关系,又是如何导致其在肺部滞留的呢?

     1.3中性粒细胞和内皮细胞粘附的分子基础

    最初中性粒细胞粘附到肺血管床的能力较弱,随着中性粒细胞和内皮细胞的活化及各种粘附分子释放,促进了中性粒细胞的粘附。粘附分子是内皮细胞活化的重要标志。细胞粘附分子家族成员之一的选择素,表达于中性粒细胞和内皮细胞表面,在特定的寡糖作用下导致中性粒细胞与内皮细胞的粘附。整合素是一种跨膜粘附分子,提供第二个粘附位点,使中性粒细胞牢牢地结合到内皮细胞上。整合素也有类似信使的功能,结合后可激活细胞内信号传递通路。比较ali/ards和对照组患者的内皮细胞,发现前者的各种粘附分子如icam-1、vcam-1、cd14、tnfr2、p-选择素表达升高。

    1.1.4 中性粒细胞的活化和游走

    中性粒细胞粘附至内皮细胞后其细胞毒性增加,氧自由基的释放增加约1000倍并导致细胞损伤,而仅活化尚未与发生粘附的中性粒细胞未导致细胞损伤。中性粒细胞进入肺循环后,它通过内皮细胞、间质和肺泡上皮细胞渗出到肺泡腔中。中性粒细胞的迁移和渗出依赖于粘附分子,该过程可被特异性抗体所阻断。

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