间质性肺疾病

间质性肺疾病的诊断与治疗

更新时间:2012-03-09 03:34:47 | fx_611dadd6

  间质性肺疾病的诊断与治疗

  中华结核和呼吸感染 1999年第1期第0卷 会议纪要

  中华结核和呼吸杂志编辑委员会

  编者按 间质性肺疾病(interstitial lung disease, ild)包含100多种疾病,从80年代以来许多教科书把以肺间质为主要病变部位的不同本质的疾病聚集在一起研究。我国呼吸病学界学者也接受了这一概念。但正因为ild并非一独立的疾病,对于它的分类、临床表现、诊断治疗,尤其是对其中一些具体疾病的认识并未完全一致。近年在病因研究、诊断方法、以及治疗措施方面均有许多新的认识。为推动我国的研究工作,本刊编委会组织了这次专家座谈会。座谈会由本刊总编辑、中国医学科学院北京协和医院呼吸科朱元珏教授主持,邀请了广州呼吸疾病研究所钟南山、上海第二医科大学瑞金医院肺科邓伟吾、北京医科大学病理学系廖松林、北京医科大学附属第三医院赵鸣武、南京大学医学院鼓楼医院呼吸科侯杰、中国人民解放军总医院呼吸科刘又宁、华西医科大学第一附属医院呼吸科陈文彬、北京医科大学附属第一医院呼吸科何冰八位教授参加了座谈,现将座谈内容整理发表如下。

  朱元珏教授:今天我们特地邀请了国内对本疾病具有临床诊治经验并正在进行科学研究的诸位专家,围绕当前间质性肺疾病(ild)在临床工作中存在的一些问题,交流各自的见解。希望通过这次讨论会对澄清认识有所帮助,也希望对尚未认识清楚的问题,为进一步讨论,打下基础。

  首先请钟教授对ild的临床基本特征作一简要介绍。  钟南山教授:ild是一组以肺间质弥漫性渗出、浸润和(或)纤维化为主要病变的疾病。其病因诸多,发病机制、病理改变、自然演变过程、治疗方法和预后均有不同。然而,其临床表现、x线改变及肺功能损害的特点类似,而且临床上病因学诊断有时会较困难。所以,将此组疾病统称为ild。可见,ild是一临床综合征,而并非独立疾病。

  ild的典型临床表现包括有渐进性劳力性气促、干咳、双下肺吸气末捻发音或湿音,杵状指,胸片示双肺弥漫性网格状影。最终可导致严重的双肺纤维化(蜂窝肺)及呼吸衰竭。

  气促是最常见的首诊症状,多为隐袭性,在较剧烈活动时开始,渐进性加重,常伴浅快呼吸。很多患者伴有明显的易疲劳感。多数ild患者有咳嗽症状,多以干咳为主。个别病例有少量白痰或白泡沫痰。胸痛较少见,个别结节病患者诉胸骨后隐痛,亦可见于ild合并胸膜病变的患者。喘鸣较少见,主要见于外源性过敏性肺泡炎或嗜酸细胞性肺炎患者。咯血也较少见,主要见于弥漫性肺泡出血综合征,肺血管病变及肺部恶性病变。

  体征中呼吸频率增快常是ild的最早表现。不少患者稍事活动后即出现明显的呼吸频率增快(>24次/min)。双下肺捻发音或湿音,多于吸气末增强或出现,在特发性肺间质纤维化病例中尤为明显。然而,某些疾病(如结节病)多数无湿音或捻发音。杵状指(趾)主要见于特发性肺间质纤维化和肺癌引起的ild患者。其它原因引起的ild,杵状指(趾)者并不常见。

  在收集临床病史时,要注意作详细的职业、爱好、用药等过去史询问。个别病例在数10年前曾接触过化学或矿物质,亦有可能发展为ild。疾病的进程亦很重要。例如,特发性肺间质纤维化可在数周内出现明显的纤维化;而普通间质性肺炎常经数年才有明显纤维化。

  ild胸部x线表现:常规胸片中ild的改变可分为4种:(1)磨砂玻璃样改变;(2)网格状影;(3)结节或小片状影;(4)蜂窝肺。这些改变可以混合存在,常伴肺容积减少。然而,胸片的改变不一定与临床表现相平行。10%有症状的ild患者胸片可以正常,亦有部分患者仅有胸片改变而无症状。由于常规胸片对早期的肺间质改变难以评价,近年报道用ct或高分辨ct的方法,能较准确、半定量地评价ild的肺部改变。

  ild的肺功能改变:典型肺功能改变是限制性通气功能障碍,表现为肺活量及肺总量的降低。通常残气量改变较轻。多数患者有明显的总弥散能力(dlco)下降伴单位肺泡气体弥散量下降(dlco/va)。在部分胸片及常规肺功能检查改变不明显的早期患者,运动心肺功能试验有助于气促的原因分析。ild患者表现为浅快呼吸,过度通气和进行性低氧。静息动脉血气分析并非反映ild病变的敏感指标。可表现为呼吸性碱中毒,低氧血症,肺泡动脉氧分压差增大。通常,这种改变在运动过程中变得很明显。

  总的来讲,ild的病因诸多,有一些共同的临床特点,只要提高认识,诊断ild的存在并不困难。临床上较困难的问题是如何进一步判断ild的基础病及病因。要注意提高对ild的病因和基础病的认识。多数的病例需要通过肺活检协助找出基础病和病因。

  朱元珏教授:ild是一组异质性(heterogeneous)疾病的集合,诊断时除需要先做出ild的诊断,更需要做出是哪种ild的诊断方能进一步研究其治疗方案和判断预后。

  影像学诊断在ild诊断中是十分重要的,因此下面请邓教授就影像学诊断谈谈他的看法。

  邓伟吾教授:胸部影像学检查(胸部x线摄片,计算机断层扫描)对ild的诊断有其特定的作用和价值。

  ild有多种不同疾病,其胸部x线表现类型的组成和分布亦有所不同,并可有相应肺门淋巴结或胸膜改变,可为诊断和鉴别诊断提供线索。

  普通型间质性肺炎(uip),在炎症病变早期阶段可能表现为片状浸润影。大多数病例肺部x线表现为两肺底部纤细的网状或网状结节影,肺野呈“磨砂玻璃”样表现,最终形成不同程度的蜂窝状阴影。脱屑性间质性肺炎(dip)的胸部x线表现为两肺条纹状阴影,通常自肺门向肺底部扩展,伴网状和网状结节阴影,肺容积逐渐缩小,伴节段性肺不张,但只有部分患者有肺部模糊阴影或“磨砂玻璃”样表现,且通常无蜂窝样肺表现。急性间质性肺炎(aip)则表现为两肺弥漫性阴影和“磨砂玻璃”样表现。闭塞性细支气管炎并机化性肺炎(boop)胸部x线表现为弥漫性局灶性肺浸润影并多见于肺外周部位。

  ild作胸部x线检查时,若同时发现纵隔和胸膜等病变时,则可使鉴别诊断的范围进一步缩小。例如合并肺门淋巴结肿大者,以肺结节病、矽肺病和kaposi肉瘤为常见。淋巴结呈蛋壳样钙化,则更为矽肺病的特征。对于hiv感染或aids患者,则需考虑为kaposi肉瘤。合并气胸者以嗜酸性肉芽肿病(组织细胞病-x)和淋巴血管平滑肌瘤病(lymphangioleiomgotnatosis)为常见。合并胸腔积液者以充血性心力衰竭和kaposi肉瘤常见,而较少见于其他ild。

  ild的胸部x线异常表现在一定程度上可以反映肺组织病理改变,例如斑片状阴影反映肺泡和间质炎症浸润;细网状阴影往往提示肺小叶间隔水肿、浸润或纤维化;囊腔样阴影(蜂窝肺)表示肺纤维化导致肺实质破坏;而大小不等的结节状阴影是肉芽肿性病变或恶性病变的表现。因此对ild的胸片判读时往往基于间质性或肺泡性为主体影像加以区分,并进行鉴别。但是临床-病理和胸部x线检查的对照研究发现,并不易绝对区分。胸部x线检查可提供ild的初步诊断。并且在某些临床症状不明显、肺功能检查等实验室检查并无明显异常的病例,胸部x线表现可能是提示肺间质病诊断的唯一线索,但是常规胸部x线检查尚存在敏感性和特异性不高的问题。临床上约有10%的ild患者,尽管已有明显临床表现,并已得到病理组织学确诊,但胸部x线无异常表现。在胸部x线检查时采用高电压、小焦点摄片条件,可能提高显影质量,便于医师判读。

  计算机断层扫描(ct)是影像学检查的一大进步,对ild的诊断有其独特的价值,其作用在于:(1)早期诊断:临床怀疑为肺间质病变,而常规胸片未见异常者,胸部ct检查可能发现早期浸润病变,甚至纤维化或蜂窝样表现;(2)病灶定位:ct扫描对判定病变的范围、部位(中央、外周)和性质(实质、间质)较常规胸部x线检查有明显的优越性;(3)引导肺活检:ct扫描引导经支气管肺活检(tblb)或开胸肺活检(olb)和引导正确活检部位,提高活检阳性率;(4)动态随访:ct扫描为非创伤性检查,可通过连续检查作动态随访,对ild的病情演变和治疗结果进行判断和评估。

  常规ct检查的层厚为1.0 cm,虽然亦能显示肺截面细微结构,但往往显影较模糊。而高分辨力计算机断层摄影(hrct)检查的层厚仅1.0~2.0 mm,并经计算机技术处理,大大地提高了显影的清晰程度。hrct可清晰地显示位于肺外周部分的次级肺小叶,叶间隙的线条状影则呈多边形,在次级小叶中央区的小支气管和小动脉则呈点状或短分支状表现。对间质性肺疾病的临床-病理与hrct对照研究发现,胸部hrct的异常影像表现与肺活检标本病理检查的结果密切相关,优于常规ct检查结果,比较能反映病变的活动性。

  ild的胸部hrct表现为弥漫性网格状或网状结节影,亦可呈密度增深的模糊阴影(磨砂玻璃样阴影),提示活动性肺泡炎。但在正常情况下,亦可因生理性液体转移坠积和肺不张而可在重力依赖区见到类似表现,必要时需同时作仰卧位和俯卧位hrct检查,以资鉴别。网格状影的间隔大小不一。大的网格状影可达15~25 mm,呈多边形,中心部位可见血管影,此类增厚的网格影往往代表增厚的次级肺小叶间隔,提示间质性炎症、水肿和浸润,见于间质性肺水肿和癌性淋巴管炎等;中等的网格状影可达6~10 mm,常位于肺外周和胸膜下区,往往代表初级肺小叶间隔,见于特发性肺纤维化(ipf)和其他间质浸润性病变。常可见囊性或蜂窝状表现,呈环状低密度阴影,囊壁厚而清晰。如淋巴血管肌瘤病呈蜂窝状囊腔,而无结节和纤维化表现。hrct亦可较早期发现肺气肿改变,表现为低密度阴影,但无清晰的囊壁边缘。小的网格状影仅2~3 mm,见于药物性肺病和粟粒型肺结核等。肺泡隔的增厚和肺泡腔的填塞在hrct上均可表现为大小不等的结节状影,结节边缘锐利,且不融合。而肺实质结节边缘多模糊,且逐渐融合成大片状影,如见于过敏性肺炎。

  肺间质病变除影响肺组织外,往往亦涉及纵隔和胸膜病变。hrct检查较常规胸片和ct能清晰显示相关的微细结构改变,因而对进一步的诊断有帮助。例如石棉肺病除显示肺纤维化表现外,更可显示胸膜斑和胸膜下结节影。肺结节病除显示肺门淋巴结肿大外,更可显示常规胸片和ct不易发现的肺间质病变表现,包括沿叶间裂和血管旁边界清晰的小结节状影,甚至蜂窝状表现。

  hrct对ild的作用已为临床医师所确认,但在我国尚缺少标准化的hrct标准,也缺乏肺功能,临床表现以及肺部病理学相对照的临床研究结果,今后能开展此方面的观察则将有利于提高我们对ild的诊治水平。

  朱元珏教授:非常同意邓教授的意见。也说明组织形态学诊断在ild诊断中具有十分重要的地位。下面请廖松林教授为我们介绍ild的病理学表现。  廖松林教授:在介绍ild的病理学特征以前,先需要澄清有关肺间质的病理与概念。

  肺间质(pul-monary interstitium, pi):所谓肺间质是指肺实质内终末气道上皮以外支持组织,包括血管及淋巴管组织。肺的间质相似于肾小球的系膜组织,但它比肾小球系膜组织更复杂。正常肺间质主要包括两种成分:细胞及细胞外基质。

  1.细胞成分:在肺间质内体积比方面,约75%是细胞成分,其中约30%~40%是间叶细胞;其余是炎症细胞及免疫效应细胞。间叶细胞包括:纤维母细胞样细胞(fibroblastoid),平滑肌细胞及血管周细胞等。纤维母细胞样细胞包括至少三种细胞:难以归类的间质细胞,纤维母细胞以及肌纤维母细胞(myofibroblasts)。炎症及免疫细胞包括:单核巨噬细胞(约占90%)和淋巴细胞(约10%)以及很少量的肥大细胞等。淋巴细胞中主要是t细胞(约占淋巴细胞的3/4),少量约7%~8%b细胞,其余为非t非b无效应的细胞(null cells,约占20%)。这些炎症细胞,特别是单核巨噬细胞可以产生许多化学介质或细胞因子,在肺的炎症病变及纤维化病变的发病中起着重要作用。

  2.细胞外基质(extracellular matrix, ecm):ecm分为两类主要成分,即细胞外基质及结缔组织纤维成分。后者主要是胶原纤维(约占70%),其次是弹力纤维;前者主要是基底膜,其它一些糖蛋白、层连蛋白、纤维连接蛋白、硫酸肝素以及其它基质蛋白或糖蛋白等。

  ild:是指多种原因(已知的及未知的,后者占多数)引起的病变,主要是位于肺间质的炎症或损伤反应性疾病,常伴有不同程度的纤维化。它是一个多原因的广谱系的疾病群或综合征。谱系一侧是炎症或损伤及反应为主要特点的疾病;另外一侧是纤维化为特点的疾病。这组疾病群很多特点相似于肾小球肾炎。慢性肾小球肾炎伴有明显肾小球纤维化,虽然慢性肾小球肾炎可以作为首发疾病,但大多数是各种原因引起的肾小球肾炎的结果,是多种肾小球肾炎的终末状态,当纤维化明显时又称为末期或终末肾。肺的这组疾病与其相似,各种间质性肺炎虽然不少可以治愈或消退,但也都可以进入肺间质纤维化期,严重肺纤维化,常称蜂窝肺,也称为末期肺(the end of the lung)。有些人将ild与肺间质纤维化视为同义语是不确切的,后者常是前者的一个结局性病变,前者包括许多不同疾病。许多肺间质疾病都可分为两个期:急性期及慢性期,前者是可恢复性的,后者是较难恢复的,到终期是不可恢复性的疾病。

  肺间质性疾病既然是一个疾病群,就不能作为一个独立疾病来诊断。在诊断中应据临床、病理检查以及多种检查资料综合分析诊断。应争取做到病因、病理分型和疾病程度定级诊断,或确切的疾病诊断。

  肺对弥漫性损伤的反应常是各种组织综合性反应,以间质反应为主者也常伴有肺泡及细支气管的反应,纯粹的间质反应性疾病是没有的。故ild常伴有不同程度的肺泡及细支气管的病变。例如,代表ild的原发性或特发性肺间质纤维化,也有一定的肺泡及细支气管上皮损伤及肺泡渗出物机化,因此,它的名称多样,但它的特点是以间质病变为主,这是与慢性机化性肺炎的最根本区别。

  肺间质性疾病的病变绝大多数是弥漫性分布的,故又称为弥漫性肺间质疾病(diffuse interstitial lung disease, dild),但极少数疾病的病变可呈局灶性分布。ild可呈急性、亚急性及慢性经过。急性期以损伤或炎症病变为主,慢性期常以纤维化病变为主。

  总之,不管什么原因引起的弥漫性(极少数局灶性)肺间质为主要病变部位的炎症性、损伤及损伤反应性、炎症纤维化性或纤维化为特点的疾病都称为ild或dild。

  间质性疾病每一类型并不是独立疾病,如uip,它只是一种特殊的组织学反应,多种原因或疾病都可伴发或引起uip。hunninghake等在70年代末期就总结出如下三大类疾病或原因可引起uip:(1)系统性疾病:类风湿性关节炎,系统性红斑狼疮,干燥综合征,硬皮病,皮肌炎,多发性肌炎,慢性活动性肝炎以及肾小管酸中毒症等;(2)免疫紊乱:高球蛋白血症,类风湿因子阳性,抗核抗体阳性,自家免疫性溶血性贫血,青霉素过敏以及免疫复合物沉着等;(3)其他:石棉肺,药物中毒,遗传因素以及可诱发弥漫性肺泡损伤(dad)的一些疾病等。

  turner-warwick等在70年代中期提出一个认为较为实用的分类,henderson等在80年代对其做了修改即分为肉芽肿性间质性疾病、间质性渗出、炎症性、无机粉尘吸入、肿瘤以及先天性发育紊乱等一类。但henderson本人也认为仍不甚合理,不甚满意。我再作修改和补充,提出以下方案供同道参考:

  1.肉芽肿性间质性肺疾病:(1)结节病;(2)感染性;(3)外源性过敏性肉芽肿性肺泡炎;(4)其他肉芽肿性疾病,如肉芽肿性血管炎。

  2.非炎症性非肿瘤性疾病:(1)慢性间质性肺水肿;(2)肺泡蛋白沉着症;(3)原发性肺含铁血黄素沉着症;(4)尿毒症;(5)其他。

  3.非特异性炎症:(1)普通型间质性肺炎(uip)(以淋巴单核细胞为主);(2)脱屑型间质性肺炎(dip);(3)伴闭塞性细支气管炎普通型间质性肺炎(bip);(4)淋巴细胞性间质性肺炎(lip);(5)巨细胞性间质性肺炎(gip);(6)混合细胞性间质性肺炎(mip,以中性粒细胞为主,常见于移植肺,无其他排斥反应的肺间质性病变);(7)嗜酸细胞性间质性肺炎(eip,以嗜酸粒细胞为主);(8)伴有支气管扩张的慢性间质性肺炎(becip);(9)外源性刺激性烟雾、液体以及其他毒性气体刺激性慢性间质性肺炎;(10)弥漫性肺泡损伤(dad)或ards以及相关疾病的急性、亚急性及慢性期;(11)纤维化性肺泡炎以及有关疾病;(12)血管炎性(坏死性小血管炎及淋巴细胞性小血管炎)。

  4.无机粉尘吸入性职业病。

  5.增生及肿瘤性病变:(1)郎罕(langerhan)细胞增生或组织细胞增生症;(2)原发性细支气管肺泡癌诱发肺间质变;(3)弥漫性肺淋巴血管平滑肌增生症;(4)弥漫性非何杰金淋巴瘤;(5)原发性肺血管细支气管内肿瘤。

  6.肺间质纤维化及蜂窝肺(末期肺)。

  7.其它。

  病理诊断问题:虽然经气管及支气管肺活检、尸检、外科肺叶或肺段切除、影像学引导下的细针穿刺活检以及支气管肺泡冲洗液等都可以作为病理诊断ild的有用材料,但都有一定的局限性。比较理想的病理诊断材料是开胸肺活检(olb)。在目前胸外科条件下olb是既安全又能获得较为充分的病理诊断材料的较为理想的方法。近年来,电视辅助下经胸腔镜手术(vats)的开展,又为肺活检创造更为安全、有效的手段,有利于ild的诊断。一般切除胸膜及其下肺组织约(1.5~2.0 cm)×1.5 cm为宜。此材料除作常规光镜检查外,还可作特殊染色(染细菌、真菌、胶原纤维、弹力纤维、糖蛋白以及免疫复合物等)、免疫组织化学(ⅰ型及ⅳ型胶原纤维的检测以及细胞外一些基质成分的检测)、免疫荧光(一些球蛋白的分类、补体、纤维蛋白以及感染性病原的检测)、电子显微镜(细胞分类、病原体确定及基质的亚显微损伤状况等)以及分子生物学方法对病原体的检测等。目前,国内已在许多单位开展了利用肾穿刺组织的一次性材料作多项检查的综合性病理诊断。为了进一步提高ild的诊断水平,以利于总结ild的诊断及治疗和预后判断的新经验,应大力提倡olb,并积极组织肺内科、胸外科以及病理科进一步协作。利用olb材料作多项方法的检查,作综合性较为确切的病理诊断及尽可能作疾病诊断。

  对肺ild病理诊断的要求:病理诊断不能仅作简单的ild的报告。应当简要描述各种病理检查(常规及特殊)所见,并得出较为确切的ild的组织学分型诊断。

  前面我提出的分类意见,可作为组织学分类的参考。各类疾病的病理特点有关专业参考书或文献上都有较为详细的描述,但一般病理学书上难以查见较为详细确切的描述。故要作到对ild较为确切的病理诊断,病理医生必须具备一定肺病理的专业知识及诊断技能。

  病理诊断时希望注意:(1)参考临床表现及相关检查结果,以及影像学等临床资料;(2)根据临床资料以及病理综合检查作出病因判断、组织分型、有无纤维化(可根据经验或半定量方法判断无、轻、中及重度纤维化)以及有无相关疾病等的较为确切的全面诊断。

  uip、bip、dip、lip及gip的主要病理特点以及它们与非特异性间质性肺炎(non-specific interstitial pneumonia,nsip)的关系如下。

  uip的病理特点:(1)急性弥漫性肺泡损伤,肺泡及细支气管上皮变性、坏死;(2)肺泡及细支气管上皮增生及肥大;(3)肺泡及肺泡道透明膜形成;(4)肺泡间质慢性炎症细胞浸润,并有一定程度纤维化,急性期也可无明显纤维化;(5)少数肺泡有一定的浆液、纤维素及少量炎症细胞渗出。

  此型也可称为nsip。dad或ards急性期也可有这些变化,但dad或ards肺泡上皮及肺泡渗出性变化,间质及肺泡水肿和出血性变化更明显,常有灶状肺不张,临床经过也有一定特异性,但是dad或ards与ild急性期在组织学上常无明显界限。

  bip的病理特点:这型肺炎的病理特点是除上述uip特点外,有较明显细支气管损伤及炎症渗出和渗出物机化闭塞。

  dip的病理特点:这型病变,主要特点是肺间质有炎症细胞浸润及肺泡内大量单核巨嗜细胞及增生脱屑肺泡上皮,免疫组化检查表明绝大多数是单核巨噬细胞,不是肺泡上皮细胞;间质中有较多量淋巴细胞并有淋巴滤泡形成;间质常有轻度纤维化;肺泡及细支气管上皮无明显损伤及增生变化,也无明显渗出。

  lip的病理特点:间质内弥漫性成熟的淋巴细胞及浆细胞浸润,无淋巴滤泡形成;肺门淋巴结也有增生性疾病;肺实质内也可形成结节状淋巴组织增生。此型要注意与肺高分化非何杰金淋巴瘤鉴别。

  gip的病理特点:这型很少见,其主要特点是除一般间质性肺炎外,肺泡腔内有较明显奇异巨细胞形成。这型肺炎可能与病毒感染有关,要注意观察有无典型的巨细胞的胞核内及胞浆内包涵体形成。如有且典型,即可作病毒性巨细胞性间质性肺炎的诊断。

  前述各型非肉芽肿性及嗜酸性肉芽肿性肺炎都可称为nsip。

  以上5型肺炎都可无明显纤维,但都可进展为间质性肺纤维化,也可有中间型,可称为间质性纤维化肺炎。

  病理与临床的关联:病理组织学类型与病因:病理组织学表现为dip或gip可能与病毒感染有关;嗜酸细胞性间质性肺炎或伴有嗜酸细胞浸润的肉芽肿性ild可能与过敏或外源性抗原刺激有关;肺泡上皮变性坏死或坏死与增生肥大较突出有可能为药物中毒,特别是抗肿瘤药物中毒反应有关;淋巴浆细胞较突出者可能与血管胶原病或免疫紊乱性疾病有关,而且血液中循环免疫复合物水平常较高;有明显细支气管阻塞性病变,可能与慢性感染或变态反应及慢性刺激有关,有较明显阻塞性肺气肿者可能与吸烟、中毒或大气污染反应有关等。

  病理组织学变化与治疗:明显纤维化病变,炎症病变较轻者治疗反应较差;而以炎症病变为主者,特别是无明显纤维化者有较好的治疗反应;持续时间较短。支气管肺泡灌洗液(balf)中淋巴细胞较高(>0.05),中性及嗜酸粒细胞较低(分别低于0.10及0.05)而组织学上炎症明显而纤维化较轻者有较好的治疗效果;相反balf中中性粒细胞及嗜酸粒细胞较高者治疗反应较差;如对激素治疗dip有60%左右有疗效,而uip只有10%能改善临床症状;明确病因(病毒、血管胶原病、外源性过敏以及药物等)者针对病因治疗能收到不同的效果。

  病理组织学变化与预后:ild特发型者平均存活50个月左右。影响存活的因素与病因或相关疾病、年龄、疾病的病理组织特点、持续时间、疾病进展速度、发病时症状的严重程度以及治疗适当与否以及治疗反应等因素有关。carrington等通过40例dip及53例uip的随访观察结果显示大约22%dip通过治疗症状能得到明显改善,而uip则无一例有治疗效果或症状有改善。有文献报道个别dip病例可以自然消退。炎症病变为主无明显纤维化者预后较好,而有明显纤维化者预后较差,特别是有蜂窝肺者预后更差,几乎无治愈可能。疾病进展较快者预后差,而部分病例进展缓慢则可较长时间存活。

  病理组织学与影像学:ild大体及组织学变化是多种多样的,在疾病的早期且病变较轻者肉眼上无明显变化,因而影像上可无明显变化或阴性;由于病变主要定位于肺间质,肺泡变化不明显或只有少部分变化,故影像上主要显示网状病变,两肺弥漫性分布常以下叶及胸膜或胸膜下大约2~3 cm宽区为主,近中心区几乎为正常,偶有上叶为主者,较早期者影像学上主要表现为肺胸膜下及下部网状或网状小结节状病变;较晚期或纤维化较明显者部分肺实化形成不规则灶状实性大结节,胸膜有不同程度增厚,表面似肝硬变样结节,这是由于小叶间纤维化更明显,形成瘢痕性收缩之故,故影像上显示胸膜有不同程度增厚及胸膜表面或胸膜下区较明显较大结节状病变,特别是较后期纤维化病变明显者影像学上可见较粗大条索状病变,故形成网状结节病变与肺气肿并存,甚至形成肺大疱或蜂窝肺的病变,影像上有相应显示。ild疾病是一大组疾病,其中包括原发的转移性肿瘤性病变。故最后诊断最好依靠olb的病理组织学的全面检查诊断。

  在目前条件下要大力提倡在影像学引导下穿刺活检及开胸肺活检,支气管肺活检因取材局限,在诊断ild上很难提供有用的病理报告。

  朱元珏教授:感谢廖松林教授为我们介绍了病理学诊断在ild中的重要作用。虽然,在ild临床诊断步骤中经详细病史询问、体检和影像学检查后大多已能把诊断集中到是否为ild或是哪一种ild了。此时纤维支气管镜(纤支镜)检查常是相当必须的一项检查,一方面排除其它非ild的疾病,另一方面通过纤支镜进行支气管肺泡灌洗(bal)和tblb则更是进行纤支镜检查的目的。经过20多年bal技术的广泛使用,现在对bal技术在ild诊断中的地位已有较为一致的意见,特请赵鸣武教授作一介绍。

  赵鸣武教授:自1974年reynolds和newbell发展bal技术以来,对肺疾病的研究与诊断有很大促进作用。在ild的研究、诊断与估计预后上更具有重要作用。

  在ild发病过程中,常有肺泡炎存在,即在肺间质与肺泡有炎症及免疫效应细胞聚集。不同的ild,细胞的类型不同,这些细胞可通过bal检查而得到证实。因而可作为不同ild鉴别诊断的一种方法。

  结节病患者balf中细胞总数明显增加,主要是活化的t淋巴细胞增生,其淋巴细胞分型显示cd4增加,因而cd4/cd8比例升高(>3.5)。外源性变应性肺泡炎(eaa)患者,balf中同样也有细胞总数增多,主要是t淋巴细胞增多,但以cd8增加为主,因而cd4/cd8比值下降,常小于1.0。eaa患者balf中,除淋巴细胞增加外,还有中性粒细胞轻度增加,在吸入抗原后肥大细胞增多(>0.01)以及浆细胞增加0.001~0.02,这些改变对了解eaa特征有重要意义。ipf作为原因未明的一种重要ild,bal没有特殊诊断意义的表现。约2/3 ipf患者balf中淋巴细胞、中性粒细胞及嗜酸粒细胞增高,但没有一定规律性。肺组织细胞增多症-x是一种少见的ild,通过bal检查,利用cd1单克隆抗体可发现郎罕细胞增多(>0.05),电镜亦可发现郎罕细胞超微结构异常。结节病、eaa和ipf是主要的三种ild,它们的临床特征有一定相似性,通过balf获得细胞总数、肺泡巨噬细胞、淋巴细胞、中性粒细胞和嗜酸粒细胞的分类数等进行鉴别诊断是一种比较简便的方法。drent在1993年利用判别分析(discriminant analysis)和1996年应用计算机程序(polychotomas lognitic regression analysis)分析balf中这些参数进一步证实了它们的鉴别诊断意义。

  此外,bal对某些少见的间质性肺疾病,如肺嗜酸细胞浸润性疾病、含铁血黄素沉着症和肺泡蛋白沉着症也有诊断作用。

  通过balf细胞学检查确定间质性肺疾病的程度和预后也是临床关心的问题。文献报道结节病患者cd4/cd8增高的程度和预后有关,中性粒细胞和肥大细胞增高是结节病进展和纤维化的一种标志。在ipf,balf中淋巴细胞增高者,对皮质激素的疗效较好,而中性粒细胞和嗜酸粒细胞增高者则相反。这些结果有待进一步深入研究。

  bal对ild的治疗,主要进行全肺肺灌洗(wll)。1963年开始应用wll对肺泡蛋白沉着症进行治疗,有肯定的治疗效果。目前认为,因为肺泡蛋白沉着症有些患者可自然缓解,wll应根据患者的耐受和症状情况决定。矽肺是一种已知原因的ild,wll可作为尚未发生不可逆损伤以前去除刺激性粉尘的一种方法,特别可在急性矽肺时应用。wll可减轻它们的症状,但肺功能改善不明显,对该种治疗,尚有不同意见。

  在ild,balf中尚有可溶性成分如免疫球蛋白增高等异常。但关于balf可溶性成分测定,由于回收液量不等于注入的液体量,且个体差异甚大,因而在回收的液体中所含有的肺泡表面衬液量不能确定,其中可溶性成分的量也不稳定。应用外标记物(如美蓝)和内标记物(如免疫球蛋白a等)来确定肺泡表面衬液的方法虽已试用,但仍存在不少难以克服的困难,因而影响了临床应用。  朱元珏教授:ild病理标本的取得或经tblb或经olb,对此,侯杰教授将通过ipf的诊断来说明olb的重要性。

  侯杰教授:ipf是ild中最典型而常见的疾病,ipf约占ild的30%。临床医生往往根据患者有呼吸困难、肺影像学表现为弥漫性阴影、肺功能示限制性通气功能障碍、病变局限于肺部等,极易首先考虑为ipf。ipf为病因不明,持续恶化的疾病。治疗药物仅限于糖皮质激素与免疫抑制剂,长期使用会带来很多副作用和并发症。故要求确诊后再进行治疗。ipf的诊断应遵循下列步骤进行,采取逐渐排除其它种ild的方法。详细询问病史很重要,包括职业史,环境情况,吸入有机尘埃、无机尘埃史,用药史,全身性疾病如结缔组织疾病,慢性长期食道返流引起的肺纤维化等,如有上述情况即可考虑诊断一些疾病。大部分ild经过一番努力即可确诊,尚有一部分病因不明的ild虽经过努力仍不能确诊,其中即包括ipf。ipf的诊断首先从临床症状考虑,ipf具有较典型的进行性恶化的呼吸困难,为最突出的症状,常伴明显的杵状指(趾)和发绀。此外继发于结缔组织疾病的肺纤维化也有相似的呼吸困难,但因有其它脏器的损害和症状,血清各种抗体的阳性不难排除。一些较重的boop也有类似的症状。结合体格检查、肺功能检查、肺影像学检查,bal、纤支镜肺活检(tblb)等仍不能确诊而病情持续恶化的患者,即应选择olb或经胸腔镜肺活检(tglb),得到充分的肺组织进行组织病理学确诊。藉此可诊断一些未曾考虑到的重要疾病,估计其预后,并可给患者最恰当的治疗。

  olb已进行了数10年,至今仍被视为ild、尤其是ipf的黄金检查方法。因olb具有90%~100%的确诊率,因而长期受到重视并列为确诊的重要手段。30年前gaensler等报告106例ild采用局限性olb,组织病理学发现56例临床诊断错误。raghu等前瞻性研究27例临床诊断为ipf者,经olb证实准确率为85%。johnston等最近在英国调查200例临床诊断为ipf的患者,仅33%作了纤支镜肺活检,7.5%作了olb。smith等在美国书面调查219位肺科医生,他们临床诊断的ipf患者经纤支镜肺活检失败后,42%完成了olb。以上统计数字充分说明当前主要依靠临床诊断ipf,选择olb确诊者为数不多,当然这就存在着不少误诊误治的问题。

  肺影像和肺功能检查都是诊断ipf的重要手段,普通胸片即有很大帮助。肺ct较胸片显示病变特点更清楚些,但仍不能显示微小病变。现认为hrct有更高的敏感性,它能清楚地显示次小叶的变化,以及一些微小的病理改变。有些作者利用hrct的磨玻璃及网结节阴影作定量测定,判断ipf为早期或晚期,预测治疗效果。根据治疗前后磨玻璃阴影与网结节的增减,判断治疗后吸收好转、稳定或恶化。基于hrct有以上的种种优点,根据临床症状、肺功能、hrct相结合即能准确地诊断ipf。有的作者甚至提出hrct可以代替olb或tglb,无需要作olb。因此已有不少作者研究给ipf患者作hrct,同时作olb,应用hrct的阴影定量与olb肺组织病理定量相对照,结果认为两者相符合。jonathan等对25例有呼吸困难的患者作了胸片及hrct,结果23例诊断为ipf,3例胸片及hrct无异常发现,但有限制性通气功能障碍和弥散功能下降。25例皆作了olb,经组织病理全部诊断为ipf,hrct不显影的3例为早期、轻度肺泡炎阶段。3例hrct未显影成为假阴性(12%),阳性率为88%。也说明肺功能降低出现在hrct出现阴影前,但不能凭此作为诊断ipf的依据。由这组患者说明ipf的确诊尚不能完全依赖hrct,一些难以确诊的患者还需进行olb。

  临床上初步诊断ipf的患者,应先行纤支镜肺活检,所取肺组织很小(1~2 mm),故应取到10块以上,在病变密集、稀疏、新鲜和正常部位皆取组织。ipf的病理变化呈补丁样,不同部位表现不同,晚期出现蜂窝肺和细支气管扩张而取不到肺泡组织。病理提供不了正确诊断成为假阴性。反之ild晚期皆出现或多或少的纤维化,取到纤维结缔组织而成假阳性。tblb诊断ipf仅能达到20%~40%阳性结果(需完成2次或3次操作),诊断阳性率不高。tblb对肺结节病的诊断率却可高达80%。tblb不能确诊的患者可考虑进一步作olb。

  olb的绝对适应证:(1)较年轻的患者(<65岁);(2)有发热、体重减轻、咯血症状者;(3)反复出现气胸者;(4)有不典型的ipf肺影像表现,上肺叶病变多,呈结节或小片状者;(5)有肺门、纵隔淋巴结肿大、胸腔积液者;(6)有呼吸困难而胸片及hrct正常者;(7)病情恶化迅速者;(8)在长期稳定的病灶上出现迅速恶化的局部新病变者。国际上现多采用常规开胸方法,较以往的局限性开胸肺活检切口大,取的组织块数多,开胸后探查范围大,先检查肺门、纵隔、胸膜及可疑部位,必要时在这些部位取活检。应在hrct指导下选择取***组织部位。在不同的部位取2~4块肺组织,大小视情况而定。肉眼下在病变密集处,病变稀疏处及周边的正常肺部位各取一块肺组织。病变密集处是纤维和疤痕部位,往往已失去原发病形态及特点,在稀疏及正常部位的肺组织则以新鲜病变为主并保持原发病形态。一般不在中叶和舌叶取材,因这两叶容易有非特异性炎症或充血。将新鲜肺组织根据需要分别处理,可以作常规组织病理、细菌和病毒检测、免疫荧光、电镜、免疫与分子学检查。olb为有创性,有一定危险性,>65岁的老年患者应不考虑olb,应尽量根据临床症状、影像检查、肺功能结合纤支镜肺活检等作出诊断。如患者十分需要可考虑局限性开胸肺活检(以往采取的较保守但简单而安全的方法),在局麻下胸部小切口5~7 cm,能窥视及触摸肺可暴露的表面,取肺组织一块,约2 cm大小,诊断ipf的阳性率亦可高达90%~100%,但不能全面探查肺部及多块取肺组织。

  目前又开展了电视指引下经胸腔窥镜(vats)行肺活检,可取数块肺组织,其组织病理诊断率与olb相仿,窥视范围广阔、损伤小、安全、痛苦少,可代替olb。但因价格昂贵,尚未能广泛开展。随着医疗技术的提高,医疗设备的发展,此种技术将得到发展并代替olb。

  朱元珏教授:通过上面几位教授的讨论,对几种较为常见的慢性肺间质病的临床表现和诊断要点已较清楚。近年来,我国学者也对boop和个别的急性间质性肺炎(alp)作了报道。这两种也被列入ild的特殊肺部疾患,尚未被广大肺科临床工作者所熟悉,下面特请刘又宁教授和陈文彬教授分别加以介绍。

  刘又宁教授:boop是广义的间质性肺炎的一种;也是原因不明的间质性肺炎(iip)的一个组成部分。从病因方面boop又可分为原因不明的特发性与已知病因的“继发性”二种。boop在临床上并不很少见,可能除uip外是iip的最常见类型,但因boop的确诊多需开胸肺活检,故文献报告的病例数可能远远低于实际发病数。该综合征1985年由epler等正式命名,自90年代起受到我国临床的重视,并陆续有病例报告。

  概念与命名经过:boop在概念上可分解为闭塞性细支气管炎(bronchiolitis obliterans, bo)与机化性肺炎(organizing pneumonia, op)两部分。早在1901年lange就提出了bo的概念,常见可引起bo的原因有吸入毒性气体、感染、结缔组织病和移植后反应等,但也有一部分bo找不到病因,据推测就可能是现在所说的特发性boop病变的一部分。1969年liebow报告了3例uip合并有bo,称之为bip,bip与后来描述的boop很相似,二者可能系同一种疾患,故liebow后来把boop分类于iip之中。1983年davison等报告了8例隐原性机化性肺炎(iop),其临床表现与两年后描述的boop也很相似,但因这8例的病理标本多为经支气管或经皮穿刺所得,因标本过小没有得到有bo病理表现的证据。

  直到1985年,epler等分析了多达2500例的开胸肺活检患者的病理与临床资料,其中94例有bo的病理表现。94例中有19例因资料不合格或病理改变不够典型而删掉,另有8例系儿童或婴儿资料也被剔除。余下的67例中有10例单表现为bo不合并有op,最后剩下的57例被命名为boop。这57例boop中7例有病因可查,其中2例有吸入因素,5例患有结缔组织病,当属“继发性”boop;50例找不到病因属于特发性boop。从此boop这一概念逐渐为临床所接受,并广为使用。

  病理特点与临床表现:epler最初描述的boop的主要病理特征如下:终末细支气管、呼吸性细支气管、近端肺泡道内有肉芽组织形成;同时远端肺泡道、肺泡腔内也有类似的机化结缔组织形成;间质特别是肺泡壁有炎性细胞浸润,并可有阻塞性肺炎。在1992年epler结合本人及其他学者的研究结果又将boop的主要病理特征概括为如下内容:主要特征为在小气道、肺泡道和肺泡腔内有肉芽组织栓子形成,附加特征为结缔组织增生形成腔内息肉,泡沫巨噬细胞在肺泡聚积,肺泡壁炎,粘液结缔组织形成圆球等。综上所述,我认为boop的主要病理改变可概括为一句话即:“从肺泡直到终末细支气管腔内有肉芽组织形成”。

  boop的临床表现如下:发病年龄20~70岁,以40~60岁年龄组为多,无性别差异,与吸烟无关,病程多在2~6个月以内。1/3的患者在发病时有类似流感的症状,如发热、咳嗽、咽痛、周身不适等。咳嗽很常见,2/3患者有轻度呼吸困难,咳血与哮鸣音很罕见。2/3患者体检时可听到吸气末捻发音,多为双侧,偶有单侧,一般无杵状指。

  x线改变可能比临床症状更突出,最多见的是双侧斑片状浸润影,多为弥漫性大叶分布,不足20%患者表现为弥漫性小条索或结节影,并预后不如前者。部分患者可表现为游走性浸润影,极少有空洞、胸腔积液。肺功能主要表现为限制性通气功能障碍,肺活量下降、弥散功能下降及低氧血症,但除吸烟者外一般无气流阻塞的表现。boop有阻塞性细支气管炎却无气流阻塞似乎不好理解,但这可能与阻塞气道口径很小且呈斑块样分布有关。balf分析表现为淋巴细胞增多,也可有轻度嗜酸细胞增多,与uip相比balf中cd4/cd8比率降低。

  鉴别诊断:boop既有小气道病变又有间质性肺炎,所以需与上述两类疾患相鉴别。boop在概念上可能与小气道疾病相混淆,但前者是指有相同特征性形态学改变的临床征候群,除小气道有闭塞外尚有间质性肺炎存在,后者并不是一种疾病,主要指呼吸功能障碍,可理解为一种呼吸生理术语,表现为小气道气流阻塞。

  弥漫性泛细支气管炎(dpb)在临床上也表现为咳嗽、呼吸困难、x线可有弥漫性小结节影,与boop的部分x线表现相类似,临床上可发生混淆,事实上某些dpb在确诊前也常被误诊为间质性肺炎。但dpb与boop的区别是很明显的,dpb除咳嗽外还咳多量的痰,肺功能表现为阻塞性通气障碍,且一般无弥散功能障碍,肾上腺皮质激素治疗无效,而大环内酯类抗生素治疗有效。

  uip与boop同属于原因不明的间质性肺炎的范畴,boop也可看成是uip加bo,故二者有时不易区分。主要区别是uip没有类似流感样发热、全身不适的症状,而boop可以有。boop几乎无杵状指,而uip常有。x线上boop表现为肺泡浸润较多,uip表现为间质浸润为多。uip的15%可表现为蜂窝肺,75%可有肺容积缩小,而boop此两种改变很少见。boop的病程比uip短,预后好于uip,肾上腺皮质激素治疗的有效率也高于uip。balf检查也有助于鉴别诊断,boop以淋巴细胞增多为主,uip以中性粒细胞增多为主,boop的cd4/cd8比率较uip明显下降。

  慢性嗜酸细胞性肺炎(cep),可以出现肺部游走性阴影,肾上腺皮质激素也同样有效,甚至在病理形态学上与boop也有许多相似之处。但前者周围血中嗜酸细胞常达0.20以上,在balf中也达0.05以上,而后者周围血及balf中嗜酸细胞数目都较少。

  除上述疾患外,个别x线上表现为弧立的密度较高阴影的boop还需与肺癌相鉴别,有的病例误诊为肺癌,手术后才证实是boop。此外,过敏性肺炎、药物性肺炎、某些支原体肺炎有时也需与boop相鉴别。临床鉴别困难时要依靠肺活检,因tblb或经皮肺穿刺取得的标本过小,常难确定诊断,一般主张开胸肺活检。

  临床分型与治疗:condier根据16例boop的临床、x线表现及治疗效果的不同,将他们分为三种临床类型:第1组为多发性肺炎型。临床表现有发热,咳嗽,体重减轻,轻度呼吸困难,红细胞沉降率增快;胸部x线及ct表现为多发性可游走的肺泡浸润影;该组4例患者,肾上腺皮质激素治疗后皆获缓解。第2组为孤立性肺炎型。临床表现与第一组类似,但x线表现为孤立的肺部阴影,此组共5例皆因怀疑肺癌而手术后方确诊为boop,手术后没经治疗未再复发。第3组为弥漫性间质性肺炎型。本组患者缺少类似流感的发热、全身不适等症状,呼吸困难较明显,且呈进行性加重;x线以弥漫性间质浸润为主,可伴有或不伴有肺泡浸润;7例患者肾上腺皮质激素治疗只有3例有效。以上分类方法可能对判断预后有所帮助。

  boop一经确诊可采用肾上腺皮质激素治疗,起始剂量为泼尼松1 mg*kg-1*d-1,往往在7~10天内即可收到疗效,维持该剂量1~3个月,以后递减,总疗程约1年左右。停药过早有可能复发,但复发病例再用肾上腺皮质激素治疗往往仍然有效。肾上腺皮质激素对80%以上的boop有效,65%患者可获完全缓解,无效者约占5%左右。也有报告表明少数病例不经任何治疗可自然缓解。肾上腺皮质激素以外的免疫治疗剂对boop的疗效不能肯定。

  病因:大多数boop临床上找不到病因,可称之为特发性boop,也有一部分原因比较明确,多在原发病发现后发病,但也有boop表现在原发病之前者,我们且都暂称之为“继发性”boop。“继发性”boop在epler首次报告的57例中占12.3%(7/57)。

  已知可引起“继发性”boop的病因很多,如结缔组织病、某些药物(乙胺碘呋酮,***盐,青霉胺,抗癌药等)、放射治疗、甲状腺炎、乙醇、***中毒、骨髓或脏器移植、溃疡性结肠炎、骨髓发育不良综合征、hiv或其他病毒感染等,其中最常见的是结缔组织病。

  特发性boop的临床表现、肾上腺皮质激素治疗效果等都不尽相同,不能除外原因不同的一组疾病。因为有1/3左右的boop在发病初期有类似流感样的症状,病毒或其他病原微生物引起boop的可能性尚不能否定。来自温哥华的报告提示,在20位开胸活检的患者,通过分子生物学杂交技术表明有腺病毒存在。一位28岁的女性患者,临床及开胸肺活检结果都符合boop,但病情发展迅速,肾上腺皮质激素治疗无效,尸检时发现有多核巨细胞与嗜碱性核内包涵体,因而推测有感染腺病毒的可能。

  结缔组织病引起的boop在继发性boop中最为常见,几乎所有的结缔组织病,如红斑狼疮、白塞病、多肌炎、皮肌炎、sjgren综合征等的肺部病变都可表现为boop。一组14名患多肌炎或皮肌炎的患者,合并有boop的高达6例之多。一般认为结缔组织病合并boop的预后要比合并dad或uip好,但比特发性boop的预后要差。某些结缔组织病引起的“继发性”boop的临床表现可先于原发病出现,这种现象多见于多发性肌炎。fata报告了2例患者,其临床、x线、开胸肺活检都证明是boop,按特发性boop用肾上腺皮质激素治疗病情得到缓解,但停药后又复出现咳嗽、发热等症状,并首次发现有肢体无力、肌痛,经肌肉活检证实了多肌炎的诊断。这种boop临床表现先于结缔组织病出现的现象,应引起临床足够重视。

  有证据表明hiv感染与boop有关,举一典型病例如下:一40岁男性hiv感染者表现为进行性呼吸困难,氧分压56 mmhg(1 mmhg=0.133 kpa),x线及开胸肺活检都符合boop的诊断,balf中淋巴细胞占0.48。采用甲基泼尼松龙80 mg/d静脉注射,后减量维持,5个月后临床症状完全缓解,x线阴影消失,只留下吸气末的捻发音。

  boop这一概念提出至今只有10余年,综上所述许多原因都可在肺部引起和boop相同的病理改变。随着时间的推移,部分或全部特发性boop都可能找到病因,其结果很可能是boop为多种不同病因引起的临床综合征,或如有些学者推测的那样:临床表现有类似流感症状的特发性boop为某一种或多种病毒等病原微生物引起,而不表现为流感症状的由其他一种或多种原因引起。  陈文彬教授:急性间质性肺炎(aip)是一种病因未明,起病急骤,病情重笃,肺部弥漫性浸润,并迅速发展为呼吸衰竭为特征的肺部疾病。病死率高,但少数患者如能及时诊治,尚可恢复。

  aip的名称目前尚未完全统一,因aip与1944年hamman和rich所报告的一组病例(表现为病因不明,急剧起病的咳嗽和进行性呼吸困难,双肺弥漫性间质纤维化,并迅速发展为呼吸衰竭,于较短时间内死亡)的临床征象极为相似,且病理检查发现肺水肿、肺泡透明膜形成及弥漫性肺间质纤维组织增生。因此,曾被命名为急性弥漫性间质纤维化(acute diffuse interstitial fibrosis)或hamman-rich病。然而,由于aip的病因不明,故有人认为其所致的肺间质纤维化改变,应归属于ipf范畴,又因其起病急骤,病情进展迅速,遂临床上又称之为急性或爆发性ipf,从而应与大多数慢性ipf有所区别。

  近代有些学者提出了关于急性间质性肺炎(aip)和非特异性间质性肺炎(nsip),以及呼吸性细支气管炎伴间质性肺病(rbild)的概念如下:(1)aip:为迅速进展的,常为致死性的,以弥漫性肺泡损伤(dad)和临床及影像学上以急性呼吸窘迫综合征(ards)表现为特征的一种疾病。(2)nsip:是一组不同性质的未能分类的纤维化疾病。(3)rbild:是一种吸烟者预后良好的疾病。因此可见aip系属于ipf的一种,它与uip、dip、bip及nsip等慢性过程不尽相同,但与前面所述的hamman-rich病或急性弥漫性间质纤维化及爆发性ipf等均具有相同的临床特征。因此,从临床角度来看,摒弃hamman-rich综合征这个名称,统一在aip在这个命名上,似更恰当。

  dad是由多种病因如严重感染、药物中毒、结缔组织病或自身免疫性疾病、肺化学损伤、肺移植排异及ards等所引起的病理形态学改变。而aip的组织学改变亦具有相同的dad表现,如早期肺泡间隔血管扩张水肿、淋巴细胞及少许纤维母细胞浸润,肺泡上皮增生,肺泡间隔增厚、加宽,肺泡腔内少许蛋白及细胞渗出。晚期肺泡上皮及血管内皮进一步受损,肺泡间隔内纤维母细胞增生,肺泡数目减少而陷闭,残存肺泡形态不一,呈裂隙状。肺泡腔内透明膜形成,ⅱ型上皮细胞增生,呼吸性支气管上皮鳞状化生。毛细血管纤维化,数量减少。肺小动脉内膜增生肥厚,腔内可见机化血栓。鉴于上述这些病理改变,文献上亦常把aip描述为dad的机化期,或将其等同于病因未明的ards。然而,上述这些引起dad组织学改变的疾病,其病因大多均较明确,且往往是不可逆的慢性进行性肺间质纤维化的改变。而aip则为病因不明的急性肺损伤,如能早期诊治,其潜在逆转的可能性是存在的。因此,尽管aip组织学上具有dad的改变,然而,仍然有别于上述引起dad的疾病。故以dad来取代aip的命名似属不妥,以免把临床上急性进行性进展的aip与病理形态学诊断相混淆。

  aip起病多急骤,发病初期数天至数周常有类似上呼吸道病毒感染的症状。继则发热、干咳、胸闷和进行性呼吸困难。体检常有发绀,胸部听诊可闻及喘鸣和双肺底音调较高的细湿音。短期内可出现杵状指(趾)。外周血白细胞不高,可有嗜酸粒细胞轻度增高表现。每因低氧血症而出现继发性红细胞增多现象。红细胞沉降率增快。血清蛋白电泳示α2或γ球蛋白增高,igg和igm常升高。血气分析多呈ⅰ型呼吸衰竭表现。胸片检查早期多为双肺中、下野多数点片或斑片影;后期为弥漫性网状、条索状及斑点状影,并逐渐扩展至中、上肺野,尤以外带为明显。肺门淋巴结不大。偶见气胸,胸腔积液和胸膜增厚。胸ct扫描见双肺纹理增粗,结构紊乱及斑片状阴影和支气管气影征,或双肺满布线状、网状、小结节状、小蜂窝样影及支气管扩张影像。实验室检查对aip的诊断缺乏特异性,其诊断主要依靠病史和肺活检。aip病情危重,发展迅速,如不早期诊治,患者多于2周至半年内死于肺、心功能衰竭。抗生素治疗aip无效,早期足量糖皮质激素治疗,可望获得缓解甚或痊愈。

  前已述及,ards虽为各种病因引起的渗透性肺水肿,但其组织学主要为dad的改变,而aip的病理学改变亦属dad的机化期。因此,两者在临床和病理形态学的改变基本相同,有时甚难鉴别。然而,ards绝大多数具有基础疾病或病因的存在,结合其临床表现如呼吸窘迫,进行性低氧血症及一般氧疗无效,而应用呼气末正压呼吸(peep)可提高pao2,使用糖皮质激素治疗疗效不佳等,勿须进行肺活检,一般对典型病例可以作出诊断。相反,aip则无确切病因或认为与炎症免疫过程有关。需作经支气管肺活检(tblb)或开胸肺活检予以确诊。早期足量糖皮质激素治疗,部分病例可改善其预后等,借此可与ards作出鉴别。

  何冰教授:在听了以上有关ild影像学、病理形态表现以及bal和olb等诊断手段的作用后,对ild临床诊断方面有了比较清楚的认识。但我愿指出一个以上未涉及的问题即是肺间质纤维化与肺气肿病变能否同时存在。近年来由于ct和hrct在ild患者中应用增多,有时会发现在显著纤维化病变的同时可在邻近的肺组织中见到肺泡壁的破坏、消失和肺大疱的形成。大家知道现认为肺气肿的形成,是由于有害物质如吸烟激活了一些细胞,如巨噬细胞、中性粒细胞产生了tnf-α、tgf-β及毒性氧等造成蛋白酶-抗蛋白酶失衡,使蛋白酶占优势,从而肺泡壁被破坏、扩张。肺气肿的定义是“终末细支气管远侧气腔异常而持久的扩大并伴有气腔壁的破坏,而无明显的纤维化”。阻塞性肺气肿多由慢性支气管炎所致,而在这种重症晚期患者,能见到细支气管全层和其周围的慢性炎症,气道上皮受损,释放tgf-β和纤维连接蛋白(fn),成纤维细胞增生,最后也可形成纤维化,但其纤维化主要发生于细支气管。1998年大连慢性阻塞性肺疾病会议已有这方面的报道。ild纤维化周围可见肺气肿,一方面考虑是否有相同肺损伤的因素所致,再者晚期ild患者可反复发生下呼吸道感染,也可合并慢性阻塞性肺病,而纤维化病变对其周围的肺泡是否还有物理牵拉力的作用,这些问题尚待今后做更多的研究。但是ild的纤维化,其发生部位是在肺泡以及间质,虽局部可见肺气肿,但肺泡总的面积还是减少的。

  朱元珏教授:对何冰教授所指出的很有兴趣的问题我也有同感,对待ild这一极为复杂的疾病群需要我们大家努力去研究的还有很多课题,其中治疗问题就甚为突出。

  距hamman在1944年描述了最早的4例间质性肺炎的病理表现至今已50多年。虽然在发病和临床诊断、鉴别诊断上有了不少进展。现在又把这一大类不同本质的疾病集中在ild标题下探讨它们的特点,但从治疗角度来说进展是难令人满意的,仍然停留在糖皮质激素和一些免疫抑制剂的应用方面。

  现今的治疗应尽可能依据ild的诊断步骤,区分系因职业或环境为主要诱发因子,以便明确分类,如系全身系统性疾病的肺部表现如慢性感染,反复误咽或恶性肿瘤所致则需采取相应的治疗手段。部分患者发生ild的病因诊断常较困难,多需经各种实验室及影像学检查,最终可能还需经侵入性肺活检的帮助方能确定。对这类患者若有可能,尽量判断是否为肉芽肿性即包含结节病、嗜酸性肉芽肿病、或过敏性肺泡炎等,或者是合并胶原血管病的肺部表现或是以肺血管炎为突出表现的血管炎,因为这两类ild一般说来对糖皮质激素均有良好的治疗反应,应当针对具体病情选用。

  所余者则为临床诊为ipf的患者,由于不经病理学判定还不能准确判定究竟系dip、uip或为nsip,有时也可能包含了一些临床判断失误的一些ild,如不典型结节病、boop等。因此当患者年龄在60~65岁以下,临床表现、影像学所见或实验室检查不能十分确定是ipf时,应当考虑进一步的组织学诊断。因为糖皮质激素治疗本身也有相当比例出现药物副作用。糖皮质激素治疗方案多为口服,一般采用1 mg/kg剂量(即50~60 mg/d),若临床有效可维持8周左右,然后逐渐缓慢撤至维持量即0.25 mg·kg-1.d-1,降至维持量需数月时间,维持量也常经数月之久,于是总疗程多在半年至一年或更长。当皮质激素应用后病情仍加重则应较迅速撤除,改用其它免疫抑制药物如环磷酰胺,氨甲喋呤(mtx)等。但并未有令人信服的资料说明此类药物的效果。

  秋水仙碱因其能抑制中性粒细胞的迁徙,抑制肺泡巨噬细胞释放fn和巨噬细胞相关生长因子(pdgf),也有作者认为它能抑制纤维母细胞增殖和胶原合成,所以有作者报道可用以治疗ipf,但例数较少,且多为回顾性分析,提示可能有效。最近chest有一篇墨西哥作者前瞻性观察皮质激素、皮质激素+秋水仙碱、皮质激素+d-青霉胺和皮质激素+秋水仙碱+d-青霉胺四组治疗56例ipf,观察到5年方能证明应用秋水仙碱和(或)d-青霉胺组优于单用皮质激素组。

  若患者年龄大于60~65岁时,则多合并其它疾病如冠状动脉心脏病、糖尿病等而又易于出现较严重的皮质激素不良反应,若临床诊断较为肯定时则不一定需要行侵入性检查,若临床表现病情较稳定无明显的活动性也不一定采用皮质激素治疗。

  ipf是可以采用肺移植手术治疗的疾患,我国的经验还很少,根据肺移植候选者国际指导方案中介绍,自1980年以来已有6400例肺移植,由于供肺不足,常需等侯2年以上,目前2年存活率达60%~65%,5年存活约为40%。该项由北美和欧洲胸科学会和国际心肺移植学会等单位共同拟订的指导方案中规定ipf患者需为有症状、病情进展治疗无效的65岁以下的患者,肺活量<60%~70%预计值和(或)dlco<50%~60%预计值。当合并全身系统性疾病所致的肺纤维化(如皮肌炎,类风湿关节炎,结节病或化疗药物所致)时,需对基础疾病做详尽的评估。

  总之,ipf的治疗效果仍很不满意,以致有学者称之为致命性疾病。患者也甚痛苦、悲观。因此,辅助性治疗是医生不应忽视的,如正确使用氧疗,其它对症药物的应用以及病情的解释,对患者精神的支持,适当的活动指导等可以减轻患者的症状。而我国医学所特有的中医药的开发,探索有效的抗炎、抗纤维化的方剂、药物则是中国呼吸病学者的责任。

  治疗的无效,其根本原因是对疾病病因、发病机理的不清楚,只有在不断探究本病的发病机制,方有可能提高本病的诊治水平。

  通过以上各位专家教授对ild诊断治疗详尽的讨论,展示了ild目前诊疗的现状。还有很多不清楚而又重要的课题有待研究与深入讨论,希望在不久的将来我们再举行第二次座谈会听取各位的进一步意见,介绍各位取得的新的成果,谢谢大家。

  (收稿:1998-08-18)

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