路易体痴呆

齿状核红核苍白球路易体萎缩症的分子遗传学和发病机制

更新时间:2011-10-21 09:43:58 | fx_eaf977f2

    koide等(1994)选用人脑cdna文库中筛选到的含三核苷酸重复序列的ctg-b37基因,发现 drpla患者ctg-b37基因的(cag)n结构存在异常扩增突变。正常等位基因的cag重复次数在6~35次之间,而drpla患者的cag重复次数为54~79。takano等(1996)采用原位杂交技术最终将其定位于染色体12p13.31。人类drpla基因跨越约20kb,由10个外显子和9个内含子组成。3555bp构成的开放阅读框架编码一个由1185个氨基酸组成的分子量为190000的drpla蛋白——atrophin 1。cag重复位于drpla基因5号外显子中,在起始密码子下游1462bp处,位于drpla蛋白的中央,在群体中具有多态性,编码产生一段多聚谷氨酰胺肽链。northern印迹揭示drpla基因转录产物在心肌、肺、肾、胎盘、骨骼肌和脑等多种组织中均有活性。逆转录pcr分析发现drpla基因动态突变后其转录活性与正常drpla基因相似,从而表明(cag)n结构的扩增对drpla基因转录效率影响不大。由此,mrna和蛋白水平分析都说明drpla基因(cag)n结构的扩增对动态突变的drpla基因转录以及转录后的翻译影响不大。与其他三核苷酸动态突变疾病类似,研究发现含多聚谷氨酰胺肽链残基的atrophin-1选择性聚集在受损神经元的泛素化核内包涵体中。这种选择性神经系统损害可能与含异常扩展多聚谷氨酰胺残基的突变蛋白在胞浆中与某种特异性蛋白发生蛋白-蛋白相互作用,并最终导致了选择性神经元细胞核内包涵体形成和变性脱失有关。

  drpla基因扩增突变与临床表型:drpla基因(cag)n结构的杂合性扩增是drpla患者发病的分子遗传学基础。正常人drpla基因的(cag)n结构存在多态性,n介于5~34之间,但存在一定的种族差异。drpla患者的(cag)n发生了杂合性扩增,通常n介于49~88之间。正常人和患者之间(cag)n存在明显差异而无重叠,可作为 drpla基因诊断的依据。

  众多的相关性分析证实(cag)n扩增次数与 drpla患者的发病年龄存在负相关,和病情严重程度却存在正相关。另外,临床症状的出现也与(cag)n结构扩增突变有关。其中肌阵挛和癫痫与较大的扩增次数相关,多见于少年型drpla;而舞蹈手足徐动症则与较小的扩增次数有关,因而常见于成年型患者;共济失调与痴呆作为drpla的主要症状,一般不受发病年龄和(cag)n拷贝数的影响。临床观察发现男性drpla患者发病较早,且比女性患者病情重;进一步研究发现扩增后的(cag)n结构在生殖细胞减数分裂过程中极不稳定,其中父亲遗传时倾向于发生较大的扩增,而母系遗传时却极少发生进一步的扩增。80%的父系遗传(cag)n递增大于5,而几乎所有的母系遗传(cag)n递增小于5甚至表现为递减。

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