肺曲霉病

寻找烟曲霉的“七寸”

更新时间:2012-03-08 22:48:32 | fx_a5e901a4

  我国医学真菌学工作者最近在国际医学真菌学权威期刊发表论文指出,破坏烟曲霉afyap1和sho1基因及其产物的功能可以导致烟曲霉对反应活性氧(ros)过度敏感。这一发现为发展新型抗真菌药物提供了新的靶点和新的思路。

  侵袭性曲霉病发病率在升高

  近年来,器官移植的开展、免疫抑制剂的应用,以及恶性血液病和艾滋病等免疫受损人群的逐渐扩大,使得真菌感染成为医学界备受关注的严重问题,由烟曲霉等曲霉引起的侵袭性曲霉病已成为第二位的院内真菌感染,其病死率可高达60%~100%,是导致以上各种免疫受损患者死亡的一个重要原因。

  推测烟曲霉的“死穴”

  以往研究发现,烟曲霉孢子吸入人体肺组织后主要被人体免疫防御系统所释放的ros所杀灭;在烟曲霉与机体的相互作用过程中,免疫受损个体由于免疫防御细胞数量减少且产生ros的能力下降,故容易被烟曲霉所侵袭而发生侵袭性曲霉病。

  那么,能否通过某种手段使烟曲霉对ros过度敏感,最终不发生侵袭性肺曲霉病?带着这样的疑问,我们进行了大量的文献检索。

  在美国nih基金john e. fogarty 基金、教育部留学归国人员启动基金、国家自然科学基金和教育部科技研究重点项目的支持下,研究小组经过仔细分析烟曲霉基因组学资料,率先克隆了烟曲霉细胞浆中活化蛋白(ap1)转录因子基因同源体afyap1和参与mapk级联反应的sho1基因同源体sho1。

  点中“死穴”效果不错

  那么,这些基因是否参与烟曲霉抵抗和分解ros?为回答这个问题,研究小组构建了烟曲霉afyap1和sho1两个基因敲除株,之后又利用转基因技术构建了烟曲霉上述基因额外拷贝株。在测定了这些突变株对ros的敏感性之后发现,与野生型烟曲霉相比,含有额外拷贝上述基因的烟曲霉菌株对ros的敏感性降低了一半以上,而敲除了上述基因的烟曲霉菌株对ros的敏感性增加了3~5倍,敏感性明显增高。说明上述基因及其产物确实参与了烟曲霉抵抗ros杀伤的过程。

  提供药物研发新思路

  最终的研究结果提示,通过破坏烟曲霉上述基因的功能,可以使吸入人体的烟曲霉更容易被人体免疫防御系统释放的ros所杀灭,因此可能成为未来新型抗真菌药物的作用靶点,这为发展新型抗真菌药物提供了新思路。同时,敲除了上述基因的烟曲霉菌株对于常见抗真菌药物的敏感性不发生改变,但是含有额外拷贝上述基因的烟曲霉菌株则对某新型抗真菌药物发生了特异性耐药。

  在这一研究基础上,研究小组将进一步进行afyap1转录因子介导烟曲霉对新型抗真菌药物发生特异性耐药的机制,以及afyap1和sho1在侵袭性曲霉病发生中的作用方面的研究。

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