Cushing综合征

大结节样肾上腺增生与Cushing's综合征

更新时间:2012-03-12 09:06:31 | fx_ee1a67de

大结节样肾上腺增生与cushing's综合征

  中华内分泌代谢杂志

chinese journal of endocrinology and metabolism

  1999年第1期no.1 1999

萧建中 李光伟

  关键词:大结节样肾上腺增生(mah) cushing's综合征 皮质醇增多症

  皮质醇增多症是一类常见的内分泌疾病,根据某些临床表现如向心性肥胖,多血质貌,高血压和有关的生化检查可以作出诊断。一旦诊断确定,摆在内科医生面前的主要任务就是确定皮质醇分泌增多的原因。

  根据皮质醇的分泌是完全自主,还是受acth控制的,皮质醇增多症可分为两大类型,其中约70%病例皮质醇分泌增多与acth有关,包括垂体acth瘤及异位acth分泌增多。约20%~30%病例皮质醇分泌增多不依赖acth,或者说是肾上腺自主性的〔1〕

  在acth依赖的皮质醇增多症中,acth正常或增高,除异位acth分泌外,大剂量地塞米松能抑制皮质醇分泌。双侧肾上腺皮质呈弥漫性增生,放射影像学显示肾上腺增大也是弥漫的。而在不依赖acth的cushing's综合征,大剂量地塞米松不能抑制皮质醇分泌,双肾上腺多不对称,一侧肿大的腺瘤伴对侧腺体萎缩。但在临床实践中并不总是那样易于诊断。一些复杂的放射学和生化学结果常让医生不知所措。如垂体瘤所致的皮质醇增多症可以有单侧的肾上腺增生或与其他无功能的肾上腺瘤共存〔2〕;肾上腺瘤可以是双侧的〔3〕;近年来国外文献又报告有肾上腺大结节样增生,这种大结节增生的临床及生化结果可能与肾上腺肿瘤极为相似,使得此类疾病的鉴别诊断更为复杂。

  大结节样肾上腺增生(macronodular adrenal hyperplasia, mah),是一类病理生理不均一的疾病,目前缺乏统一的定义。一般认为,有下列情况应考虑mah的诊断:1.ct扫描时可以发现单侧或双侧肾上腺结节,可为一个或多个,直径一般大于0.4cm;2.cushing's病的患者皮质醇分泌为部分或完全自主分泌;3.cushing's病的患者切除垂体瘤后,肾上腺无明显萎缩,皮质醇增多症改善不明显;4.病理学检查肾上腺结节无包膜,结节间肾上腺不萎缩并可除外肾上腺癌、肿瘤和微结节增生。

  mah曾经被认为是一种少见的疾病〔1〕,但近年报道渐增多〔4,5〕,由于mah的预后既不同于一般的肾上腺增生,也不同于腺瘤,故明确mah的诊断对于皮质醇增多症的处理非常重要。

  一、患病率

  目前mah的患病率尚不确切,1988年美国国立卫生研究院总结中占5年皮质醇增多症病例的10%〔4〕。也有报道mah在cushing's病中占8%~40%〔5〕,提示本病在cushing's病患者中并不少见。但在原发性色素沉着性结节性肾上腺增生(原发性肾上腺结节性增生不良)作为一个独立的疾病以前,有些关于mah的总结也可能将其包括在内,故上述患病率有过高估计之嫌。

  二、临床表现

  本病的临床表现与其他皮质醇增多症相似,如体重增加,脂肪分布呈向心性,可有高血压等。但病程一般较长,年龄较大〔4,6〕,男性比女性稍多见〔6〕

  三、实验室检查

  mah患者的24小时血清和尿皮质醇水平增高。下丘脑-垂体-肾上腺轴调节的改变是不一致的。患者acth可增高、降低甚至不能测到。一些病人表现对acth尚存部分依赖,acth正常或增高,对crh刺激有反应,岩窦下静脉取样可见垂体-周围血的acth梯度〔4,5,7〕。约75%的患者对8mg的地塞米松无反应,而更大的剂量(16~32mg)可能抑制皮质醇分泌〔8,9〕。对crh刺激acth分泌可无反应或过强的反应〔7,10〕。另有部分患者表现为肾上腺自主的分泌,血acth在给甲吡酮后仍然低至测不出的水平〔11〕,大剂量地塞米松也不能抑制皮质醇分泌。有作者报道完全自主分泌的mah,赖氨酸血管加压素刺激能使血皮质醇明显增加〔12〕。有的患者表现更为特别,一方面acth测不出,对crh刺激无反应,提示肾上腺的自主;但同时垂体-肾上腺轴对地塞米松、甲吡酮试验有反应,又表明是垂体依赖性皮质醇增多症。可以看出,mah是一组肾上腺皮质醇分泌,从对acth有不同程度的依赖到自主分泌过渡的疾病。

  四、放射学检查

  ct检查示双侧肾上腺结节样增大,结节0.5~7.0cm,非结节区也增大。但各例ct表现并不总是如此。美国国立卫生研究院的9例mah有4例为双侧结节,5例以一侧大结节为主〔4〕。也有作者报道,ct的表现是一侧的肿块或结节,提示可为单侧的肾上腺结节增生〔13〕。同位素扫描显示单侧或双侧肾上腺摄取、显像。

  五、病理特点

  mah时肾上腺常整体增大,双侧均有结节,个别结节大到7cm,结节可呈分叶状,结节外无包膜,常常是黄色的,肾上腺平均重约200克,大者可达500克。肾上腺皮质扭曲并且增厚。显微镜下的特征是增生结节间的肾上腺组织也为增生的,这与微结节样增生时表现为萎缩是明显不同的;he染色可见小透明细胞,小致密细胞和一般的透明细胞;脂色素和动脉的透明硬化少见,组化研究无碱性磷酸酶染色,而有中度的、弥漫的琥珀酸脱氢酶染色,线粒体散布在胞浆,溶酶体密度体量少,有时核不规则或有沟〔6,8〕

  六、发病机制

  大约有20%~40%的垂体性cushing's综合征(cushing's病)患者双侧肾上腺有小结节样或大结节样增生。长期acth刺激可致肾上腺结节形成,一些结节可能变为激素自主性分泌。smals〔5〕比较cushing's病伴mah和弥漫性小结节增生的患者情况,发现两者的病程平均7.8年和2年,前者肾上腺的重量是后者的两倍并且与病程成正相关。对地塞米松的抑制反应和对acth的刺激反应,mah均低于弥漫小结节增生。作者认为,mah是由皮质醇依赖acth刺激分泌增加,最后发展为肾上腺自主分泌的过渡态形式,这种假说得到了其他作者的支持〔14〕。hocher等〔15〕曾描述了1例皮质醇增多症,可测得acth,crh刺激时acth和皮质醇都有反应,ct扫描示双侧肾上腺均质性增大。患者拒绝治疗,5年后,8mg的地塞米松能使血皮质醇降低,血中不能测到acth,对crh无反应。ct扫描示肾上腺稍增大,在一侧肾上腺出现了2个小结节,患者局限双侧肾上腺切除后,术后死亡。尽管病理证实有垂体腺瘤,但双侧肾上腺有多个结节。上述报告提示,垂体acth瘤患者的肾上腺在长期acth刺激下可促成肾上腺大结节增生。watanabe等〔16〕报道1例cushing's综合征患者,ct发现右肾上腺3.5cm×2.5cm×3cm肿物和垂体可疑肿物,肾上腺静脉取血,血皮质醇水平右侧比左侧高9倍,8mg地塞米松试验未能抑制17-ohcs的分泌,甲吡酮显著减少尿17ohcs的分泌,但无acth升高。术后肾上腺皮质功能低下,用小量糖皮质激素替代治疗,acth分泌无变化。7个月后因脑出血死亡,尸检发现左侧肾上腺肿瘤及垂体大体标本呈腺瘤样改变(显微镜下嗜酸性细胞增生),垂体增生组织比正常组织acth浓度高53倍。上述这种垂体增生与肾上腺腺瘤共存的现象,提示有垂体病变导致肾上腺增生→肾上腺腺瘤的可能,而mah可能是增生向腺瘤发展的过渡阶段。除高浓度acth长期刺激可诱发mah外,还有作者提出一些其他可能产生mah的原因,值得注意的是肾上腺组织对acth或抑胃肽过度敏感学说。已有报告体外实验发现,mah的肾上腺组织比cushing's病患者的肾上腺组织对acth更敏感,尽管acth浓度低至连放射免疫分析法也难以测出,仍可维持高的皮质醇分泌〔17〕。近来还有认为抑胃肽(gastric inhibitory polypeptide, gip)与肾上腺的结节样增生的形成有关,肾上腺对gip的异常敏感性表现为进食引起的血清皮质醇水平升高〔18,19〕

  七、诊断

  mah尚缺乏统一的诊断标准,但下列情况要考虑mah的诊断。①acth依赖的皮质醇增多症,有垂体-周围血acth浓度梯度,影像学发现肾上腺有结节者(单侧或双侧);②垂体acth瘤患者垂体手术后肾上腺大结节不萎缩甚至增大(单侧结节时要注意与cushing's病伴发无功能肾上腺肿瘤相区别)。③有垂体瘤但皮质醇分泌为自主性。④增生以一侧为主,手术病理示肾上腺肿物无包膜,增生结节以外的肾上腺无萎缩。

  八、鉴别诊断

  由于mah仅从临床表现上不能与其他类型的皮质醇增多症相区别,故鉴别诊断时实验室检查显得格外重要。在明确有内源性皮质醇增多后,要判断是否依赖acth,如果不依赖acth,需要与肾上腺肿瘤和肾上腺微结节样增生鉴别;如为acth依赖,则要与cushing's病鉴别〔20〕:①肾上腺癌:国外报道30%~50%的肾上腺自主性(非acth依赖性)cushing's综合征患者可能是恶性肿瘤,北京协和医院168例cushing's综合征中占3%。肾上腺癌的病情往往进展快,为一个肿块,可有转移灶,但也有发展相对缓慢者。用大剂量地塞米松不能抑制皮质醇分泌。由于瘤组织分化较差,可分泌多种激素,常出现低血钾或雄性激素增多的表现。除血尿皮质醇升高和地塞米松不能抑制肾上腺分泌外,主要特点是17-酮、17-生酮类固醇及脱氢表雄酮升高极显著〔21,22〕。肾上腺同位素扫描常不显影〔13〕。病理上易与mah鉴别,但有时不易与肾上腺腺瘤区别。②肾上腺腺瘤:常常是一侧的单个结节,少数情况下,肾上腺腺瘤可以是双侧的。可两侧都分泌皮质醇,也可一侧无功能。同位素扫描示患侧显影增强,而对侧被抑制。ct或核磁共振显像(mri)可有助诊断。病理检查肿块有明显的包膜,有肿瘤的细胞和组织结构,肾上腺非瘤部分组织萎缩有助于确定诊断。③cushing's病伴肾上腺无功能肿块:无功能的肾上腺腺瘤在随机尸检中的检出率是1.5%~9.0%,所以,与垂体疾病引起的皮质醇增多共存并不少见。这时的皮质醇增多症是acth依赖性的,地塞米松抑制试验有助鉴别。④微结节样肾上腺增生:又称原发性色素沉着性肾上腺增生。常常在10~20岁发病。可散发或呈家族性。症状轻重不一,大剂量地塞米松不能抑制皮质醇分泌,血acth水平低或测不到,crh刺激不能增加acth和皮质醇的分泌。尽管称为微结节样肾上腺增生,结节可很小,也可大到3cm。可为双侧或单侧肾上腺的病变,45%的病例ct检查无阳性发现。病理切面成 黑色或棕 色,有0.1cm到3.0cm大小的结节。结节周围无包膜,结节间的肾上腺皮质组织常常有明显的萎缩,这一点与mah有显著的不同〔23〕。细胞化学生物分析方法证实血液中有刺激肾上腺增生的免疫球蛋白存在〔23,24〕。部分患者表现为常染色体显性遗传的多个器官的多中心的肿瘤,如心,乳腺,睾丸,垂体的肿瘤和皮肤色素沉着或/和皮下粘液瘤(又叫carney complex)〔25〕

  九、治疗

  mah患者的治疗应因人而异。是否有acth依赖是决定治疗方法的基础。

  acth依赖的患者,垂体的手术可能使病情缓解。aron〔7〕描述了1例皮质醇增多症的患者,acth高,肾上腺有一2cm的结节,8mg的地塞米松不能抑制皮质醇分泌,放射性标记的胆固醇扫描示双侧肾上腺摄取,岩窦下取样(ipss)有垂体-周围血的acth浓度梯度,全垂体切除术后cushing's综合征缓解,随访肾上腺结节消失,切除的垂体病理检查发现一团“异常”的细胞。fish等〔8〕报道1例皮质醇增多症,用8mg的地塞米松不能抑制、而用32mg地塞米松可抑制皮质醇分泌,ct扫描显示左肾上腺增大而右侧肾上腺正常。但ipss也显示垂体-周围血acth浓度梯度,经蝶窦手术切除腺瘤,ct随访复查示肾上腺结节缩小。

  不依赖acth的患者,最好的治疗是双侧肾上腺切除〔10〕,切除可使病情缓解。也有人报道切除后发生肾上腺功能低下〔16〕和nelson's病〔7〕。作者曾见1例典型皮质醇增多症患者,24小时尿游离皮质醇对8mg地塞米松呈抑制反应,血acth在正常水平,垂体ct,mri显示微腺瘤,经蝶垂体微腺瘤切除后,血皮质醇略有降低。又将一侧有明显结节肾上腺切除后,临床症状缓解,血尿皮质醇也恢复正常。肾上腺病理证实结节部分“增生活跃”,非结节部分未见萎缩。这些情况表明,术后密切注意垂体的变化和肾上腺功能情况极为重要。

  总之,mah是肾上腺增生的一种。基本病因可能是肾上腺组织对acth刺激过于敏感,或较长时间在高浓度acth作用下肾上腺过度增生形成结节,结节间肾上腺组织也增生,其治疗方式取决于acth依赖的程度,依赖的或部分依赖的患者,垂体手术消除acth分泌亢进状态可使病情缓解,而皮质醇自主分泌的mah,肾上腺手术更为合理。治疗后对肾上腺和垂体影像学及功能变化的随访十分重要。

  作者单位:100029 中日友好医院内分泌科

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(收稿:1997-04-08 修回:1998-05-26)

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