遗传性皮肤病

法布里病

更新时间:2012-08-06 09:24:28 | fx_b644faa6

    疾病概述

    法布里将该疾病的皮肤表现称为弥漫性体血管角质瘤,我们现在仍使用这个词来描述该疾病的皮肤损害。本病肾脏受累多出现在20 岁后,主要表现为轻度蛋白尿,偶尔伴随血尿,偶见肾病综合征和较轻度的高血压症状。一般肾功能减退缓慢,患者常于40 岁以后发生终末肾衰,偶尔有严重肾小管功能障碍,出现肾性尿崩症、肾小管酸中毒或肾性糖尿。 

    疾病描述

    法布里病(fabry disease)或安德森-法布里病(andeson-fabry disease),或α-半乳糖苷酶a 缺乏病(alpha-galactosidase a deficiency),于1898 年首先由英格兰的安德森和德国的法布里几乎同时报道。法布里将该疾病的皮肤表现称为弥漫性体血管角质瘤,我们现在仍使用这个词来描述该疾病的皮肤损害。这种x 连锁的疾病主要发生在半合子的男性,也有许多有关女性患者其他器官受累的报道。本病是一种多器官多系统疾病,包括皮肤病变、神经系统病变、如无汗症、肢端感觉异常、心血管病变、眼部病变、其他如贫血,淋巴组织增生,肝脾肿大,骨无菌性坏死,肌病及低丙种球蛋白血症等。

    本病肾脏受累多出现在20 岁后,主要表现为轻度蛋白尿,偶尔伴随血尿,偶见肾病综合征和较轻度的高血压症状。一般肾功能减退缓慢,患者常于40 岁以后发生终末肾衰,偶尔有严重肾小管功能障碍,出现肾性尿崩症、肾小管酸中毒或肾性糖尿。 
    症状体征

    1.肾脏表现 肾脏受累主要表现为高血压、血尿、蛋白尿和脂肪尿,50%患者出现水肿。肾小管功能不全如浓缩稀释、酸化功能等障碍是本病的早期表现。随病情进展,30%患者在20~40 岁最后进入终末期出现肾衰竭,此时肾脏体积变小。如肾血管病变比肾小球病变严重可并发肾梗死。肾脏病变是法布里病发病和死亡的首要原因。心血管病和脑血管病也是本病常见表现。肾脏病变最常表现为20~30 岁间出现的隐匿轻微蛋白尿(0.5~2.0g/24h)。30~50 岁常发展至尿毒症伴高血压,也有患者早在10~20 岁发展至终末期肾脏病。一般肾病范围的蛋白尿不常见。无蛋白尿的患者在偏振光显微镜下可见尿中马耳他十字或在亮区显微镜下发现卵圆形的脂质体,提示存在脂质贮积病的可能。如在尿中发现髓磷脂体可确诊法布里病。杂合子(女性)和半合子(男性)患者尿中神经鞘脂的含量比正常人多20~80 倍。患者可有轻微的镜下血尿。由于该疾病以x 连锁的隐性方式传递,半合子肾功能衰竭很常见。而杂合子也可发展至终末期肾脏病。
   
    2.系统的表现
   
    (1)皮肤血管角质瘤:是本病特征性损害,发病率约90%,平均发病年龄17岁。以阴囊部角化血管瘤最为明显,常伴有面部毛细血管扩张,在皮肤超表层呈簇或葡萄状的点状的鲜红、紫红或红黑色的静脉血管扩张区,有出血倾向,压之不褪色,较大皮疹可有过度角化。系皮肤血管的内皮细胞与平滑肌因鞘糖脂的沉积而弱化后扩张而来。出生时仅可见,以后可扩展成4mm,可高出表面,分布于脐膝之间的所谓“坐浴区”(躯干下部、臂、股、髋部及会阴处),常两侧对称。随年龄增长,角质瘤的数量与面积也增多增大。

    (2)自主神经系统功能失常:神经系统表现常是本病最早出现的症状,发病年龄在10 岁,最初表现可发生在年仅5 岁的小儿,可先于血管角质瘤多年前出现,故儿科医师对此现象的认识十分必要。

    fabry’s 病神经系统受损的表现,主要是发作性痉挛掌痛(fabry’s 危象)与四肢蚁爬感。fabry’s 病患者痉挛掌痛与四肢蚁爬感典型表现是在冷热、运动、劳动后,手掌和足底间歇发作性刺痛、烧灼痛,向四肢近端放射,严重的周期性发作持续数分钟到数周。呈周期性发作疼痛者为77%,慢性病程者为89%,终身持续者为90%。也可表现为雷诺征、腹痛。随年龄增长疼痛发作次数减少、程度减轻。诱发因素有发热、天气变暖、运动、紧张、饮酒。疼痛程度剧烈时,常伴有疲乏无力、发热、出汗与血沉增快而误为风湿。查体无神经系统体征。此外,尚有37%患者有中枢神经系统损害症状,发病年龄一般大于26 岁,表现为脑卒中(占24%),痴呆、被动和压抑社会交往活动障碍等人格改变(占18%)。脑脊液检查正常,脑部磁共振成像(mri)检查可早期发现白质和灰质小的病灶。自主神经功能受损可以出现少汗或无汗、缩瞳、泪液与涎液减少、阳萎与直立性低血压等,出现胃肠道症状者约有69%,表现为餐后发作性腹痛、腹泻、恶心呕吐,脂肪不能耐受等,多数患者明显消瘦。

    (3)眼部病变:眼部体征是fabry’s 病具有特征性变化之一。角膜混浊可见于所有的杂合子和大多数的半合子。患者可表现有晶状体前部和后部的异常,出现白内障及视网膜血管迂曲、扩张,角膜混浊、角膜漩涡状沉积物,尽管这不影响视力或视力轻度减退,特别是女性患者70%~80%可以仅表现出该病的眼部体征,当眼科医师发现患者角膜变性或者晶状体的改变时,应该想到fabry’s 病,并建议患者去做基因检查,以便发现该患者的其他家庭成员是否也患有此病。因此,眼科医师在fabry’s  病的诊断中应起着非常重要的作用。

    (4)心脏损害:心脏受损常常是病患者的死因之一。主要表现为传导障碍,心肌病,冠状动脉功能不全或冠状动脉阻塞导致心肌梗死,高血压(肾脏缺血导致肾素分泌增加),瓣膜与升主动脉退行性病变(二尖瓣脱垂多见)。一般来讲,fabry’s  病患者溶酶体酶α-半乳糖苷酶a 酶活性仅有正常人的1%~17%,如果残余酶活性高,患者可以无症状或仅出现心脏的病变。当引起缺血性心脏病时患者可出现心绞痛、心肌梗死和充血性心力衰竭而死亡。

    (5)其他系统器官:fabry’s 病患者除以上临床表现外,还可以见到进行性感觉神经性听力丧失(78%);面部出现水肿,嘴唇增厚,唇皱褶增多畸形(56%);此外,部分患者可出现溶血性贫血、淋巴结病、肝脾肿大、骨无菌性坏死、肌病、肺功能减退、免疫功能低下,血小板聚集增强而易发生血栓与栓塞。 

    疾病病因

    本病为性连锁显性遗传疾病,致病基因定位于x 染色体长臂中段xq21 至xq24。因此,半合子男性病情重,而杂合子女性病情表现多样,多数轻度异常(如仅有角膜环生状混浊),甚至无症状,少数重如男性。该基因突变导致α-半乳糖苷酶a(一种溶酶体水解酶)缺乏,使终端α-半乳糖残基不能从中性糖鞘脂(neutral glycosphingolipid)分子上解离,而使如此的中性糖鞘脂,主要为酰基鞘氨醇三己糖苷(ceramide trihexoside),也有较少的酰基鞘氨醇三己糖苷沉积至体内各器官致病。临床发现b 型或ab 血型的fabry 病患者常发病早、病情重,这是因为这两种血型人群还具有另外两个糖鞘脂——b 和b1 糖鞘脂,当α-半乳糖苷酶a 缺乏时,它们亦不能解离掉分子终端的α-半乳糖残基,该b 及b1糖鞘脂也一同沉积至器官组织。由于b 或ab 血型患者比o 或a 血型患者有更多的糖鞘脂沉积,故病情重。 

    病理生理

    1967 年brady 等阐明了该病的生物化学缺陷。他们认为溶酶体酶酰基鞘氨醇己三糖苷酶活性缺陷导致了神经氨醇分解代谢减低,从而导致细胞内神经氨醇半乳糖苷酰基鞘氨醇的沉积。上述细胞内沉积物a 末端连接一个半乳糖苷残基。由于人们对这一特异酶缺陷的认识,现在可以准确地诊断半合子的男性,并可以辨认杂合子女性携带者以及在宫内受到影响的胎儿。

    现已明确,法布里病是一种x 连锁遗传的疾病,缺陷基因位于x 染色体长臂上。半合子中该基因的外显率很高,酶缺陷的临床表现既有家族内也有家族间变异。α-半乳糖苷酶的整个基因组序列都已被破译,而且可以得到足够长度的cd-na。不同家族分子排列不同,存在着外显子突变、基因重排和碱基对缺失。受影响的半合子男性表现出多系统临床表现,杂合子的女性则有着不同的临床表现,也可无症状,但可找到脂质贮积的证据。 

    诊断检查

    诊断:本病虽有许多特征性表现,但临床误诊10 年以上者并不少见。一般来讲,fabry’s 病患者的发病年龄在儿童晚期或青少年早期,男性发病,女性为携带者或轻症患者,b 型和ab 型血型者发病早且较严重。患者平均存活年龄为50 岁,女性基因携带者的生存年龄较长,约70 岁。死因主要是肾衰或心脑血管并发症。由于fabry’s病患者神经酰胺三己糖苷的正常分解代谢所需的溶酶体酶α-半乳糖苷酶a 功能缺乏或活力降低,糖鞘脂代谢存在障碍,致使脂质分解代谢过程中神经鞘脂类,主要为脑胺三已糖苷(ceramidetrihexoside,cth)在全身各种组织中广泛沉积,如血管内皮与平滑肌的细胞内、中枢神经系统神经元、周围神经系统神经节、皮肤、眼、胃肠道、心脏、肾脏等,因此临床症状表现为多系统损害,有时以某一系统症状为主。通常依据临床表现、特征性体征以及阳性家族史,活检组织以及培养的皮肤成纤维细胞内α-半乳糖苷酶活性低下等明确诊断并不困难。如果临床表现提示为α-半乳糖苷酶a 缺陷,通过测定从外周血分离出来的白细胞中该酶的浓度可助诊断。半合子患者几乎无酶的活性。如果该酶活性达正常人6%~20%,则可无临床症状。在杂合子,该酶活性水平介于正常人和半合子之间。测定白细胞中α-半乳糖苷酶a 活性不是辨别携带者的敏感方法,辨别携带者最好是测定尿中酰基鞘氨醇双半乳糖化物和三羟化物浓度。测定培养的羊膜细胞α-半乳糖苷酶a 水平可进行产前诊断。

    只有很少的贮积疾病有与法布里病一样的肾脏病变和贮积物的分布。肾小球小管上皮细胞空泡形成无特异性,但包涵体超微结构特点有诊断意义。在考虑为本病且有症状的男性患者,如包涵体分布广泛且受累细胞中包涵体数目众多,尤其是在肾小球的上皮细胞中,应考虑本病诊断。尿沉渣发现含有典型包涵体和游离髓磷脂体的完整细胞,对诊断有重要价值。
   
    实验室检查:
   
    1.尿液检查 常规检查可见血尿、蛋白尿和脂肪尿,肾小管功能不全如浓缩稀释、酸化功能障碍等。尿沉渣检查可见有脂质包涵体的细胞,超微结构检查发现含有典型包涵体和游离髓磷脂体的完整细胞。仔细镜检尿沉渣,常可见内含双折光脂质的泡沫样上皮细胞(此脂质细胞在偏光镜下形似马耳他十字架),对本病具有提示意义。
   
    2.血液生化检查 血浆、白细胞或成纤维细胞中的α-半乳糖苷酶活性明显降低。其原理是由于溶酶体酶α-半乳糖苷酶a 将酰基鞘氨醇水解为鞘氨醇和一个自由脂肪酸,当缺乏该酶时糖鞘脂在血浆中的浓度和组织中的沉积增多。半合子患者血浆中酰基鞘氨醇三羟化物浓度增高可达正常值3 倍,在一些组织中增多可达300 倍。
   
    3.羊膜或绒毛囊穿刺 通过检测羊水及绒毛中(妊14 周时)α-半乳糖苷酶的活性有助于产前诊断。
   
    其他辅助检查:

    肾活检病理检查:
   
    1.光镜检查 光镜下肾小球脏层上皮细胞(有时还有壁层上皮细胞、内皮细胞及肾小管上皮细胞)增大,含无数空泡,空泡中充满脂质,偏光镜下见双折光脂质体,形似马耳他十字架;肾小球壁局灶性增厚,肾小球周围及间质纤维化。本病肾小球变化最显著,石蜡切片显示肾小球脏层上皮细胞扩大,细胞内空泡形成,空泡通常小而均一,故细胞呈蜂窝状,胞浆几乎消失而不宜辨认,壁层上皮细胞受累相对少见,内皮细胞和系膜细胞偶可见到空泡。在早期或较轻的患者,肾小球可无其他异常,随着病情进展至肾功能衰竭,逐渐进展至肾小球节段性或全球性硬化。在硬化小球仍能发现有空泡形成的细胞,为进展性肾病患者的诊断提供了线索。肾小管有相似空泡细胞,以远曲小管和亨勒(henle)襻最为明显。近曲小管细胞较少受累。动脉及小动脉中有大量空泡细胞。内皮细胞常受累,细胞扩大呈泡沫状。血管中层平滑肌细胞内有大小不等的空泡。

    锇固定塑料包埋组织切片用甲苯胺或亚甲蓝处理后,可在先前提到的细胞内包涵体的相应部位见到细的暗染的颗粒状包涵体。这种技术诊断价值更大,尤其是在完全或局灶硬化的肾小球,这种方法也可以用来辨认受累的间质细胞。
   
    2.免疫荧光检查 免疫荧光检查常为阴性。发展至晚期损害的肾小球,如节段性硬化时,可出现igm、c3 和c1q 呈节段性或颗粒状分布于血管壁或系膜区。
   
    3.电镜检查 电镜下显示上述细胞包含无数圆或卵圆形层状小体(这些小体被称为“斑马小体”或“髓鞘脂影”),对本病诊断很有意义。本病几乎所有肾脏细胞均可受累,以肾小球毛细血管上皮细胞最甚,受累细胞溶酶体内可见典型的同心圆排列的层板样异常包涵物,为电子致密的嗜锇性层状小体,由于切面不同可呈太阳光环状、蠕动的绒毛状或斑马纹状结构。多种细胞胞质内有多种形态扩大的溶酶体,呈洋葱皮样、层板样、致密实心球状或空泡状,因此该病的溶酶体改变亦可呈多样性。此外,还可有上皮细胞足突融合,基膜灶性增厚等改变。 

    鉴别诊断

    在疾病的早期或症状不典型时,应与以下疾病相鉴别:
   
    1.风湿病 风湿热临床较为常见,一般有先期的链球菌感染史,抗“o”增高、皮下结节、关节炎及舞蹈病等症状体征,抗风湿治疗有效。
   
    2.药物性眼损害 药物性眼损害有明确的服药史,如氯喹可引起与fabry’s病相似的角膜混浊现象。
   
    3.心脑血管性疾病 年轻人出现严重的痛性神经病变或有抽风、偏瘫、人格与行为改变,伴进行性肾、心血管和脑血管的功能障碍,应想到本病,mri 可早期发现脑损害。此外,注意与其他原因引起的肾小球肾炎和肾小管功能障碍的疾病相鉴别。 

    治疗方案

    近年对fabry’s 病的治疗进行了大量的研究,以寻求病因治疗,但目前还在探索中。至今本病主要为对症及支持疗法,特别是在疼痛和发热期间。主要是针对神经性疼痛、慢性肾功能不全、心脏病变等临床表现的对症治疗。
   
    1.基因治疗和去除酶解物治疗 美国生物学评估和研究中心(cber)2003 年批准了genzyme 公司生产的fabrazyme(agalsidase beta,agalsidase-&szlig),并用于fabry’s 病患者。fabrazyme 是经基因工程制出的α-半乳糖苷酶a,代替了患者体内缺乏脂肪代谢酶。临床试验显示fabrazyme 能通过弥补溶酶体酶的缺陷,启动积聚的脂质分解,定期清除器官、细胞内的脂肪沉积,缓解患者的疼痛症状,改善心脏功能和稳定肾功能,但仍不能逆转已存在的肾脏损害。尽管fabrazyme 在美国刚被批准,但它在欧洲的应用已有2 年,在对58 人的研究中每2 周静脉用药1 次,可明显清除2/3 患者肾脏和其他组织的脂肪积聚,患者疼痛症状也有明显减轻,摆脱了麻醉镇痛药,获得了较好的疗效。fabrazyme 的有效性研究和最终是否对患者有益,还有待进一步的研究。因fabrazyme 有一些严重的副作用,包括疼痛的输液反应和变态反应。美国食品及药品管理局(fda)提醒在患者输液时应仔细监测注意临床副反应。其他提高酶活性的方法包括:如输正常人血浆、移植胎儿肝、血浆置换、输注白细胞、血小板、胎肝等,效果尚不肯定。
   
    2.肾移植 进入终末肾衰后可作透析或肾移植对肾衰竭的患者有效。新近发现肾移植后,尽管α-半乳糖苷酶活性并无明显上升,但在改善患者尿毒症症状的同时尚改善了全身脂质代谢。有报道在移植肾上又发现糖鞘脂沉积,但此沉积慢而轻微,对移植肾危害不大。由于移植肾提供了α-半乳糖苷酶,部分患者移植后肾外表现有所改善。
   
    对法布里病肾移植患者要多加注意,因其常有不可预期的高死亡率(1 年和5年的死亡率分别为43%,47%);这多是由于脓毒血症所致,现无证据表明法布里病肾功能衰竭患者的细胞和体液免疫系统与其他尿毒症患者有什么不同。尽管典型的糖鞘脂包涵体会在移植肾中再次出现,但程度和严重性少有临床意义。
   
    3.对症治疗 主要是针对神经性疼痛、慢性肾功能不全、心脏病变等临床表现的对症治疗。疼痛对加巴喷丁(neurontin)、卡马西平或***类药物反应差;阿司匹林可应用治疗;高血压可用血管紧张素转换酶(ace)抑制药。对脂肪不耐受者,可应用专为脂肪吸收功能障碍者配制的lipisorb 液。此外,活血化瘀的中药可能对控制本病的症状有所帮助。 

    并发症

    常见并发症有胃肠道病变如餐后上腹不适、早饱感、恶心、呕吐、腹泻和腹部痉挛性疼痛、空肠憩室并肠穿孔。如肾血管病变比肾小球病变严重可并发肾梗死。其他如心脏损害严重者可出现心绞痛、心肌梗死和充血性心力衰竭而死
亡。 

    预后及预防

    预后:在透析和肾移植技术开展之前,本病死于尿毒症的平均年龄为42 岁。由于肾移植治疗的开展,心血管病变成为本病主要死因。由于b 血型特异性的糖鞘脂的累积,b 血型和ab 血型的患者临床表现更为严重,且预后较差。
   
    预防:本病目前无有效预防措施,积极对症治疗可有效控制病情进展,并预防早期发生肾衰竭。 

    流行病学 

    本病最常见于白种人,也见于亚洲人,而西班牙人、葡萄牙人及黑人发生率只有1/4 万。几乎所有患者都为正常核型,只有一例患者组型为47,xyy。本病男性发病及病情较女性重;发病年龄在儿童后期到青少年早期,存活期在50 岁左右,女性携带者可存活至70 岁。

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