遗传性皮肤病

腓骨肌萎缩症

更新时间:2012-08-06 09:23:32 | fx_1a1b9ed2

  腓骨肌萎缩症(charcot-marie-tooth,cmt)亦称为遗传性运动感觉神经病(hmsn),具有明显的遗传异质性,临床主要特征是四肢远端进行性的肌无力和萎缩伴感觉障碍。cmt是最常见的遗传性周围神经病之一(发病率约为1/2500)。根据临床和电生理特征,cmt分为两型:cmt1型(脱髓鞘型),神经传导速度(ncv)减慢(正中神经传导速度<38m/s),cmt2型(轴突型),神经传导速度正常或轻度减慢(正中神经传导速度>38m/s)。多数呈常染色体显性遗传,也可呈常染色体隐性或x-连锁遗传。常染色体隐性遗传的cmt虽发病率低但较其他两种遗传方式表型严重,且发病年龄较早。我们对常染色体隐性遗传的cmt各型主要特征和分子遗传学进展作一综述。

  1、 脱髓鞘型常染色体隐性遗传的cmt

  脱髓鞘型常染色体隐性遗传的cmt主要特征是发病年龄早,常在儿童期起病,神经传导速度减慢,周围神经有髓纤维髓鞘脱失或减少。随着分子遗传学的进展,已发现其至少有7个疾病基因位点,分别为8q13-21.1,11q22,11p15,5q23-33,8q24,19q13.1-13.3,

  10q22-23。其中5种疾病基因已被克隆,分别为神经节苷脂诱导的分化蛋白1(gdap1)、肌管蛋白相关蛋白2(mtmr2)、n-myc downstream-regulated gene 1(ndrg1)、早期生长反应蛋白2(egr2)、轴突周围蛋白(periaxin)等基因的突变已被发现能导致本病。脱髓鞘型常染色体隐性遗传的cmt又分成7个亚型,具体如下:

  1.1cmt4a

  cmt4a以发病年龄早(通常两岁之前)伴运动系统发育迟缓为特征,先出现肢体远端的无力和萎缩,十岁末累及近端肌肉,许多病人只能靠轮椅生活,常有骨骼畸形和脊柱侧凸。运动神经传导速度减慢(平均30m/s),神经活检显示厚髓纤维丧失伴髓鞘减少,无异常的髓鞘折叠[1,2,3]。

  othmane等[1]将cmt4a的疾病基因定位于8q13-21.1,周围神经髓鞘蛋白2(pmp2)也位于此区,其主要在周围神经中表达,随后他们对该家系的患者进行pmp2测序,最终排除了pmp2是cmt4a的致病基因。baxter等[2]分析了四个不相关的cmt4a家系,在gdap1基因中发现三个不同的突变包括两个无义突变和一个错义突变,从而明确了gdap1是cmt4a的致病基因。cuesta等[3]也在三个不相关的以轴突病变为主的cmt4a家系中发现gdap1三个不同的突变,进一步证实了gdap1基因突变可引起cmt4a。gdap1不仅在施万细胞中表达而且还在中枢神经系统中表达,其作用即与细胞分化有关又与施万细胞-轴突间相互作用有关,可能通过一种特殊的机制导致cmt4a,具体尚不明确[2,3]。

  1.2cmt4b

  cmt4b主要特征是婴儿期起病,始于下肢的进行性、对称性的远近端肌肉无力和萎缩,下肢的腱反射缺如,末梢感觉缺失,常见有弓形足和颅神经受累。组织学特征有大髓鞘纤维密度显著降低,阶段性脱髓鞘和髓鞘再生,洋葱头改变,最显著的特征是局部髓鞘折叠形成[4,5]。

  cmt4b是一基因座异质性的疾病,目前至少已定位两型,分别为11q22和11p15,还有一型尚未定位。bilino等[6]分析了一个很大的近亲结婚的cmt4b家系,利用纯合子定位法和单体型分析将其疾病基因定位于11q22。随后,bolino等[7]在不相关的cmt4b患者中应用定位克隆方法,检测到mtmr2基因上五个不同的突变,从而明确了mtmr2基因突变可引起cmt4b。mtmr2是肌管相关双特异性磷酸酶(dsp)家族中的一个成员,在这五个导致该酶功能丧失的突变中,第426号密码子处的无义突变破坏了蛋白酪氨酸磷酸酶(ptp)/dsp功能区,而12号外显子和13号外显子的突变都位于set(suvar3-9,enhancer-of-zeste,trithorax)相互作用区,由mtmr2基因无义突变导致mtmr2蛋白功能丧失,从而引起cmt4b。houlden等[7]也在不相关的cmt4b家系中发现了mtmr2基因4号外显子两个新的突变,这些突变破坏了mtmr2基因,可能通过改变mtmr2蛋白的结构或破坏剪接位点而引起其功能的丧失,从而引起其作用底物活性过度,但这种结果怎样引起脱髓鞘和髓鞘局部折叠形成却不太清楚。

  othmane等[4]研究了两个大的cmt4b家系,将其中一个家系的疾病基因定位于11p15,而另一家系的疾病基因既不在11q22又不在11p15,提示可能还存在另外一个疾病基因位点,并且发现11q22与11p15两种类型的cmt4b之间具有相同的形态学特征,但起病年龄与临床表现存在差异。

  1.3cmt4c

  cmt4c主要特征是起病较早(一般10岁以前发病),严重的脊柱侧凸,而运动障碍相对较轻。神经传导速度中等程度减慢,神经病理学典型改变:不论是形成髓鞘的施万细胞或未形成髓鞘的施万细胞,可塑性均有异常[8]。

  legnern等[9]研究了两个cmt4c家系,将cmt4c疾病基因定位于5q23-33。anneke等[8]也发现了六个cmt4c家系,证实了其疾病基因位于5q23-33。cmt4c中施万细胞特殊的形态学改变提示:参与cmt4c发病机制的蛋白质存在于施万细胞中或细胞外基质,而并非髓鞘蛋白,且早期即发生严重的脊柱侧凸可能与细胞外基质蛋白的缺陷有关。虽然5q23-33区域有许多基因,但目前尚无cmt4c合适的候选基因[9]。

  1.4cmt4d

  cmt4d又为hmsn-lom,因此病首先发现于lom镇故命名为hmsnl[10,11]。主要临床特点是发病年龄早,在成年时即发展成严重的残疾。脑干诱发电位(baep)显著异常,神经病理学发现有髓纤维数量显著减少,尚存的一部分也都很小,施万细胞功能异常(表现为髓鞘减少和脱髓鞘),而形成典型的洋葱头样改变[10,11]。

  kalaydjieva等[10]将其定位于8q24,并发现hmsnl的建立者突变:在ndrg1第48号密码子处有一提前终止的密码子[12]。ndgr1在许多地方都有表达,在生长停止和细胞分化中发挥一定的作用,可作为穿梭细胞浆和核之间的一个标记蛋白。他们研究了其在周围神经系统(pns)中的表达情况,结果显示其在施万细胞中表达水平较高,这个发现指出ndgr1在pns中发挥作用,特别是在施万细胞中可作为与hmsnl有关的轴突恢复的一个信号。hmsnl的神经病理学特征表明其病因不能直接归因于施万细胞或神经元,施万细胞和轴突的相互作用受损可能是其主要的发病机制 [12]。

  1.5cmt4e

  cmt4e又称为先天性少髓鞘神经病(chn)[11,13]。其主要特征为大部分患者出生时就显得笨拙,早期就有运动障碍,四肢肌肉显著萎缩,以近端为主,表现为明显的跨阈步态。电生理检查对感觉刺激反应差,运动神经传导速度显著减慢(达3m/s)腓肠神经活检显示所有的纤维几乎均无髓鞘包裹。

  warner等[14]在一个chn家系中发现egr2基因中有一突变(t→a),引起ile268asn,此区是一般公认的抑制区。egr2定位于10q21.2-22.1,全长4.3kb,包括两个外显子,它是编码半胱2组2(cys2his2)型锌指蛋白的多基因家族中的一个组成部分,通过调节基因的表达来调节细胞的增殖,在周围神经系统中,它于神经髓鞘化的开始就有恒定的表达[14,15]。egr2基因一般公认抑制区的突变可能与cmt4e的发病有关[13]。

  1.6cmt4f

  cmt4f主要特征是运动发育迟缓,10岁左右出现下肢远端的肌肉萎缩和无力及明显的弓形足,约15岁时出现上肢无力,但以后病情进展缓慢。电生理检查显示上下肢感觉和运动诱发反应均缺如,组织病理学主要表现为有髓纤维缺失明显(密度<1000/mm2)和施万细胞增殖明显并伴许多小的洋葱头样改变 [11]。

  delague等[11]研究了一个大的近亲结婚的cmt4f家系,通过全基因组扫描和连锁分析将其定位于19q13.1-13.3。髓鞘相关糖蛋白基因(mag)位于19q13.1,该基因编码中枢神经系统和周围神经系统的跨膜糖蛋白,且一些脱髓鞘型感觉或运动感觉性神经病的病人中发现了抗-mag抗体,这促使他们把mag基因作为cmt4f的候选基因,并对受累病人的mag基因编码区进行测序但最终并未发现任何改变,从而认为mag基因并非cmt4f的致病基因[11]。delague和guilbot等[17]对同一家系进行了进一步的研究,发现在19q13位点的periaxin基因有一无义突变r196x。periaxin基因编码l-periaxin和s-periaxin,他们是施万细胞用以形成髓鞘的蛋白质,在形成髓鞘过程中,periaxin参与膜蛋白的相互作用,这是维持髓鞘成熟所必需的[16]。纯合性的periaxin基因缺失的小鼠在周围神经系统中存在广泛的脱髓鞘,这进一步证实了在施万细胞形成髓鞘过程中periaxin发挥的作用[17]。小鼠的periaxin基因定位于7号染色体,与人类的19号染色体是同线性的。guilbot等[17]通过腓肠神经活检的组织病理学和免疫组织化学分析发现人类cmt4f与小鼠的纯合性periaxin突变有共同的特征,他们认为不论从功能或位置方面,periaxin都是cmt4f一个很好的候选基因,利用纯合性periaxin基因缺失的小鼠作为常染色体隐性遗传的cmt的动物模型,有望对常染色体隐性遗传的cmt,有助于研究cmt4f的发病机制。

  1.7hmsn-russe(hmsnr)

  hmsnr主要特征是严重的进行性的运动感觉性神经病,有显著的感觉缺失,可导致患者关节变性,大都有手足畸形。电生理检查神经传导速度中等程度减慢,感觉神经运动电位缺如,对电刺激阈值增加,神经病理学显示大的有髓神经纤维缺乏,有丰富的再生活动,髓鞘厚度减少程度与轴突直径成正比,提示为髓鞘减少[15,18]。

  royers等[15]研究一家系,经基因组扫描将hmsnr定位于10q22-23, egr2基因位于此区域内,由于egr2是周围神经髓鞘中一重要的转录因子,且已发现其突变可引起常染色体显性遗传的cmt,他们将其作为常染色体隐性遗传的cmt的候选基因,但进一步通过测序分析和检测基因内多态性证实egr2并非hmsnr致病基因。thomas等[18]研究了另外一个hmsnr家系,连锁分析将hmsnr基因定位于egr2基因末端之外的10q23.2。这两个家系在hmsnr区都有相关的多态单体型,因此他们认为hmsnr可能是遗传同质性的,是由一单独的建立者突变所引起[18]。

  2、 轴突型常染色体隐性遗传的cmt

  轴突型常染色体隐性遗传的cmt主要特征是发病年龄相对较早,常在青春期起病,神经传导速度正常或轻度减慢,神经病理学显示为轴突变性。已发现两个基因位点1q21.2-21.3、19q13.3与之有关,分别命名为cmt2b1、cmt2b2[19,21], 核纤层蛋白a/c基因(lmna)的突变可导致cmt2b1,具体如下:

  2.1cmt2b1

  cmt2b1主要特征是起病年龄相对较早(20岁之前),对称性的下肢远端肌肉无力和萎缩,大部分还有近端肌肉的受累,下肢反射一般消失,大都有足部畸形。电生理检查可发现运动神经传导速度一般正常或轻微减慢,感觉神经动作电位下降或消失,神经病理学显示为轴突变性,厚髓纤维明显减少,很少有髓鞘再生现象[19,20]。

  bouhouche等[19]对九个近亲结婚的cmt2b1家系进行了研究,将cmt2b1基因定位于1q21.2-21.3。与导致cmt1的髓鞘蛋白零(mpz)基因也位于此区,物理制图显示mpz位于候选疾病基因区(d1s303-d1s506)的端粒侧,且在mpz基因的编码区并未发现任何突变,故排除了mpz基因为其致病基因。最近,sandre-giovannoli等[20]研究了三个cmt2b1家系,发现在lmna第5号外显子有一c892t的纯合性突变,其引起r298c,被认为是来自三个家系cmt2b1的致病建立者突变。对纯合性缺失lmna的小鼠进行观察,发现其有与hmsn相似的运动障碍和脊柱侧凸,神经病理学发现坐骨神经轴突密度下降,直径增加,存在一些无髓鞘的轴突,而在杂合子的小鼠中则没有这些变化[20]。结合lmna定位于连锁不平衡区、在神经生长中的表达模式及其与中间丝(if)多基因家族之间的关系,认为lmna是cmt2b1的致病基因,他们之间的关系有待进一步明确[20]。

  2.2cmt2b2

  cmt2b2主要特征是上肢远端的肌肉无力,踝部对称性的趾伸、屈肌无力,踝反射减弱或消失,成对称性的末端感觉障碍。运动神经传导速度减慢,感觉神经传导速度减慢不明显[21]。

  alejadro等[21]将其疾病基因定位于19q13.3 。上皮膜蛋白3 (emp3)基因也位于19q13.3,其主要编码与pmp22同源的蛋白,基于pmp22与周围多发性神经病的关系,emp3基因曾被认为是cmt2b2的候选基因,但通过对emp3基因进行测序和pcr扩增,排除了emp3是cmt2b2的致病基因。cmt4f也被定位于19q13.1-13.3,通过分析其基因座和表型发现其与cmt2b2并无关系,目前尚无cmt2b2合适的候选基因[21]。

  3、结语

  综上所述,常染色体隐性遗传的cmt是一组明显临床和遗传异质性的疾病。虽然目前已定位了一些疾病位点,并克隆了一些疾病基因,但是毫无疑问,在此基础上,进一步多采集一些家系,发现一些新的致病基因,对揭示cmt的分子遗传学机制具重要作用,并最终为此病的基因诊断和治疗奠定基础。

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